药物制剂的稳定性

二、加速试验
（一）温度加速试验 （1）预试验
供试品开口置容器中，60℃放置10 天，第5、10天取样，检测稳定性重点考察
项目，同时考察风化失重情况。
（2）正式试验
（一）温度加速试验
（2）正式试验 a. 常规试验（固体制剂）

恒温：40 ℃，恒湿：RH75%； 每月取样分析。 3个月资料：用于新药申报临床试验； 6个月资料：用于申报生产。
缓冲剂↓浓来自百度文库减少催化
（三）溶剂

采用非水溶剂（乙醇、丙二醇、甘油） 溶剂的介电常数（）不同，K不同

K：水解速率常数 ：介电常数 K：溶剂的为无穷时的水解速率常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）
（三）溶剂

同号反应，，k，异号反应，，k lgK ZAZB = lgK ZAZB = 0 ZAZB = + 1/

药物制剂稳定性包括哪几方面的内容？ 研究药物制剂稳定性有何重要意义？ 影响药物水解、氧化的因素有哪些？应 采取哪些措施解决？

练习题

常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与
使用浓度。

药物制剂稳定性加速实验方法包括哪几
方面？温度加速实验有哪些？哪些方法
常用？各种加速实验如何具体进行？新
药申报时要提供哪些稳定性资料？
K：反应速率常数 A：频率因子

E：活化能 R：气体常数
T：绝对温度
温度对反应速率的影响与药物稳定性预测
1、阿仑尼乌斯Arrhenius方程 K=Ae-E/RT lgk = -E/(2.303RT) + lgA； Lgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1) lgk−1/T回归得直线方程，求得E、lgA。 2、药物稳定性的预测 作Arrhenius图，根据直线斜率计算E，根 据截距lgA，计算A频率因子，求出室温250C 时的速率常数K25，由K25可求出t0.9=0.1054/k。
化学动力学原理研究化学稳定性中： 药物降解的机理； 药物降解速度的影响因素； 防止（延缓）药物降解的措施与方法； 药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价。

反应速度和反应级数

反应速率：是指单位时间、单位体积中反应物下降 的量，或产物生成量。

K：反应速率常数
C：反应物浓度
N：反应级数
t：反应时间
（一）温度加速试验
b. 经典恒温法（液体制剂） 以一级反应为例。
b. 经典恒温法
① 不同温度下定时取样测定含量，C—t
② lgC-t回归得直线方程 斜率m=-k/2.303 得该温度下的反应速率常数k
b. 经典恒温法
③ 根据Arrhenius公式:
lgk = -E/(2.303RT) + lgA
惰性气体饱和溶液
（1）排除氧气


容器中：充惰性气体（CO2、N2）
抽真空
（三）空气
（2）加入抗氧剂（强还原剂、链反应阻 断剂）
水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、
硫代硫酸钠、半胱氨酸等
油溶性：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等 注意适用条件。
（三）空气
（2）加入抗氧剂
n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二 级……反应。
级数
微分式
积分式
0
1
dC = K dt dC C = K dt
– dC
C=-Kt+C0
kt lg C lg C 0 2.303
2
C = K dt
2
1 = Kt
c
c0
1
t0.9 t0.5 是否与 级 数 （有效期） （半衰期） C0有关

（一）水解反应

酰胺类（包括内酰胺）

氯霉素、青霉素类、头抱菌素类； （不稳定的内酰胺环 ）。
（二）氧化反应

酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）
烯醇类（维生素C）
芳胺类（如磺胺嘧啶钠）
吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）
噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）
光、氧、金属离子的影响。
lgk ̵ 1/T回归得直线方程，求得E、lgA
④ 将上述直线外推，
求得室温下的反应速度常数k25；
计算有效期t0.9 = 0.1054/k25（为暂定有效期）
例：每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下 放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的 降解服从一级反应， 问：（1）第40天时的含量为多少？（2）半衰期为多 少？（3）有效期为多少？ 解：（1）求k：

抗氧剂的协同剂：
显著增强抗氧剂的效果；
枸橼酸、酒石酸等。
（四）金属离子

催化氧化反应速度；

0.0002M的Cu2+可使维生素C氧化反应
加快10000倍。

避免生产过程、原辅料中带入；
加螯合剂：

依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等。
（五）湿度与水分

固体制剂接触水分，在表面形成液 膜（肉眼无法看到），药物在其中 分解。 —临界相对湿度（CRH）

留样观察法
加速实验法 •温度加速试验 •湿度加速试验 • 光加速试验
•反应实际问题， •但时间长，不易及时纠正。 第六节 药物制剂稳定性实验方法
一、室温留样考察

按市售包装，在温度（252）℃、相对湿度
（6010）%的条件下放置12个月；

每3个月取样一次，考察278页项目。

6个月的数据用于新药申报临床研究； 12个月的数据用于申报生产； 12个月后继续考察，以确定药品的有效期。
（三）其他反应
1、异构化
（1）光学异构化
（2）几何异构化
2、聚合（氨苄青霉素）
3、脱羧（对氨基水杨酸钠）
第四节 影响药物制剂稳定性 的因素和稳定化方法

处方因素

pH、广义酸碱、溶剂、离子强度、表 面活性剂、辅料等。

外界因素（环境）

温度、光线、空气、金属离子、湿度 与水分、包装材料等。
一、处方因素对药物制剂稳定性的影响 及解决方法

钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸: →乙酰水杨酸钙（镁） →pH →乙酰水杨酸分解 聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解

二、外界因素对药物制剂稳定性的影 响及解决方法
（一）温度


温度，反应速度
T=10℃，反应速度加快2～4倍。


Arrhenius 公式：K=Ae–E/RT
t 0.9＝0.1054/0.0096
= 11天
（一）温度加速实验
c. 简便法
d. Q10法
e. 线性变温法
自学
（二）湿度加速实验
样品：去包装 恒湿条件: 25℃
温度：25 C
湿度：75%、 90% 时间：10天 检查：第5、10天检查 P278项目+吸湿量
NaCl饱和溶液
（相对湿度75％）;
KNO3饱和溶液
（相对湿度92.5％）
（三）光加速实验

供试品开口放置在光照仪器内；



照度为（4500500）Lx；
放置10天，于第5、10天取样； 稳定性重点考察项目，外观变化。
Lx—勒克斯
药品的有效期

国家规定:药品的包装标签上必须标明有
效期，其表达方式按年月顺序。

年份要用四位数字表示，月份要用两位
（一）pH的影响

水解反应，极易受H+或OH-的催化。
反应速率常数为：
K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] K 0 表示参与反应的水分子的催化速率常 数 pH低时有：lgK=lgKH+-pH


pH高时有：lgK=lgKOH-+lgKW+pH
（一）pH的影响
pH速率图 ，最稳定pHm：
数表示（1至9月份数字前须加0）。

例如一般可表示为：有效期至 2002 年 11
月或有效期至2002.09。
本章小结

熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳 定化方法；经典恒温法的实验方法和 数据处理方法； 掌握药物制剂化学降解的途径，稳定 性的简便实验法； 了解制剂稳定性的特点及影响因素。


练习题
练习题

固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙酰钠在 120℃及pH7.4时的一级反应速率常数为9×106 S-1，活化能为95.72kJ/mol,求有效期。 （4.13年）
阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60℃、70℃、80℃ 三个恒温水浴中进行加速实验，求得一级速率常 数分别为3.50 ×10-4h-1 、 7.97×10-4h-1 、 1.84×10-3h-1，求活化能及有效期。 （E=81.190kJ/mol，t 0.9=13.1m）
（四）离子强度（）

制剂中的电解质：

K：药物降解速度常数 K0：=0时的K ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-） ：离子强度
（四）离子强度（）

相同电荷,，k,相反电荷,，k
lgK lgK0 ZAZB = + ZAZB = 0 ZAZB = √μ
（五）辅料
0 0.1 C0 K 0.1054 K C0 2K 0.693 K 有关
1
无关
第三节 制剂中药物的化学降解途径
（一）水解反应

酯类，酰胺类
（二）氧化反应（自由基）

酚类，烯醇类
（三）其它

异构化，聚合，脱羧等
（一）水解反应

易水解药物:酯类、酰胺类。
酯类（包括内酯） 盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸； 酯类水解产生酸性物质； 灭菌后pH下降，有水解反应。


固体剂型化学降解动力学：
–复杂

–成核作用理论、液层理论、局部化学反应原理
第六节 药物稳定性试验方法

《中国药典》收载了药物稳定性试验指 导原则； 申报新药必须进行稳定性研究；


考察原料药或药物制剂在温度、湿度、 光线的影响下随时间变化的规律； 确定药品有效期。

第六节 药物制剂稳定性实验方法
lgK
pHm
pH
（一）pH的影响



pH调节剂：
人体的适应性、溶解度、药效
盐酸或氢氧化钠
与药物性质相似的酸或碱：
氨茶碱—乙二胺； 马来酸麦角新碱—马来酸。

缓冲对—注意广义酸碱催化
（二）广义酸碱催化的影响

给出质子的物质叫广义的酸
接受质子的物质叫广义的碱
广义酸碱催化水解（一般酸碱催化）
第十二章 药物制剂的稳定性

第一节 概述
第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学降解途径 第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力
学

第六节 药物稳定性试验方法
第一节 概 述
一、研究药物制剂稳定性的意义

药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备和贮存期间 可能发生的质量变化和影响因素。 增加药物制剂稳定性的各种措施。 预测药物制剂有效期的方法等。

练习题

氨苄青霉素钠在45℃进行加速实验，
求得t0.9=113d，设活化能为
83.6kJ/mol，问氨苄青霉素钠在
25℃时的有效期是多少？（2.6年）



有效期：t0.9---药物降解10%所需的时间。
药物制剂要求：安全、有效、稳定。
第一节 概 述
二、研究药物制剂稳定性的任务
药物制剂稳定性包括三方面：
化学稳定性：水解、氧化；
物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层；
生物学稳定性：微生物的污染。
第二节 药物稳定性的化学动力学基础


（六）包装材料

隔绝热、光、水、氧，不与药物反应。
（1）玻璃，棕色玻璃； （2）塑料：透湿、透气、泄漏、吸附性； （3）金属； （4）橡胶—塞子、垫圈等。

“装样试验”。
三、药物制剂稳定性的其它方法

改进剂型及生产工艺

制成固体制剂(青霉素粉针) 制成微囊或包合物(维生素A微囊； 薄荷油包合物) 粉末直接压片或包衣
（二）光线

波长越短，能量越大，紫外线。 药物（光敏物质）光 氧化（光化降解） 2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌； 5％的硝普钠葡萄糖注射液： 阳光下10分钟分解13.5％； 室内光线下，半衰期为4小时。
（三）空气（氧气）

溶液中、容器中（氧化药物） 溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）
由C=C0·ekt/2.303 可知：K=（2.303／t）logC0/c K=（2.303／30）log800/600=0.0096天1
求第40天时的含量:
0.0096=（2.303／40）log800/C C =545单位
（2）求半衰期：
t 1/2＝0.693/0.0096
= 72.7天
（3）求有效期：


四、药物制剂稳定性的其它方法

制成难溶性盐
青霉素G钾盐普鲁卡因青霉素G
(1:250)

改善包装
第五节 固体药物制剂稳定性的特点 及降解动力学


固体药物制剂稳定性的特点：
–一般特点：系统不均匀，多相系统


–药物晶型与稳定性的关系：晶态、晶型
–固体药物之间的相互作用----复方制剂、药物与辅料 –固体药物分解中的平衡现象