心脏术后急性肾损伤的研究进展

心脏术后急性肾损伤的研究进展

樊永亮等

上海交通大学附属上海市第一人民医院心血管外科

[关键词] 心脏手术急性肾损伤

急性肾衰竭心脏体外循环手术后比较常见且较严重的并发症之一，不仅增加住院日期和住院费用，还明显增加术后患者的死亡率。研究表明，一旦发生急性肾衰竭，心脏术后患者的死亡率高达50%-70%。现对其定义、发生机制、肾功能的监测指标、预防和治疗的最新进展进行综述。

1 心脏术后急性肾损伤的定义

急性肾衰竭是各种原因所致的肾小球滤过率突然和持续性下降、尿素和其他代谢产物在血液中蓄积而出现的临床综合症，其确切的统一的定义和诊断标准长期缺乏共识。在这种情况下，2005年9月由ISN、ASN、NKF及急诊医学专业来自全球多个国家和地区的专家组成了Acute Kidney Injury Network（AKIN）专家组，决定将急性肾功能衰竭(ARF)改称为急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）。根据急性肾损伤专家共识小组的建议，将AKI的定义为：不超过3个月的肾脏功能或结构方面的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物的异常。诊断标准为：肾功能突然的减退在(48h内)，血肌酐升高绝对值＞26.4μmol(0.3mg/ml);或血肌酐较前升高＞50%；或尿量＜0.5ml/kg/h，时间超过6h（排除梗阻性肾病或脱水状态）。为了正确识别AKI并估计其预后，AKIN工作组提出对RIFIL分级标准进行改进，提出了RIFIL标准的修改方案。建议将AKI分为3期，分别与RIFLE标准的危险、损伤和衰竭等级对应，见表1。

2 心脏术后急性肾损伤发生的病理生理机制

心脏术后急性肾损伤发生的病理生理机制比较复杂，其发生机制并未完全明确。一般认为由于血液动力学改变、炎症介质的激活、肾血管栓塞或药物的肾毒性引起肾小管水肿、变性、坏死出现急性肾损伤。基本的病理改变为急性肾小管坏死，这是因为研究者在发生急性肾衰竭患者的尿液中会经常发现颗粒管型。Moran和Myers对10例体外循环时间较长的心脏手术后发生AKI的患者研究发现，肾小球基膜消失，肾小管上皮脱落，肾小管腔内阻塞。推测其可能的原因是：AKI的起始阶段，血管活性物质、血流动力学和肾灌注发生改变，继而出现肾前性氮质血症。细胞三磷酸腺苷缺乏，氧化损伤，导致内皮细胞、肾小管上皮细胞活化，炎症细胞粘附在活化的外髓带直小毛细血管的内皮细胞表面，导致髓质充血，加重近端肾小管S3段缺氧性损伤，大量释放的炎症介质导致其他细胞损伤。随后小管细胞开始增生、再分化（维持期），最终导致小管上皮细胞极化和功能重建（恢复期）。

3 心脏术后急性肾损伤发生的危险因素

对需要行心脏手术的患者的心脏病严重程度和全身综合条件进行评价，对其术后急性肾损伤发生的危险性做出准确、客观的评价是非常重要的。已有研究总结了心脏手术后发生急性肾损伤的危险因素，建立了预测模型，这使得高危人群可以得到更多的肾脏关注及保护。这些研究中，公认的危险因素包括左心室功能下降或充血性心力衰竭、糖尿病、外周血管病变、术前IABP的使用、慢性阻塞性肺病、急诊手术和术前肾功能异常。

术前肾功能异常是心脏术后AKI发生的最重要的危险因素。术前肾功能异常的患者心脏术后AKI的发生率明显增加。Chertow等人对43个医疗中心的42773例行冠脉搭桥或瓣膜置换术的患者进行统计分析，发现AKI的发生率与术前肾功能不全显著相关，随着肌酐清除率的下降，发生AKI的危险性直线上升。Devbhandari等研究比较了两组患者的临床资料，发现术前Scr＜200umol/L（19172例）和术前Scr＞200umol/L的两组患者，术后AKI的发病率分别为0.7%和13.6%。而其他的危险因素如心脏射血分数下降、糖尿病、外周血管病变、术前IABP的使用、慢性阻塞性肺病等都可以引起容量血管收缩、肾脏灌注不足、缺血再灌注损伤等病理生理变化，使肾脏储备功能下降或肾脏处于不显性缺血状态，导致肾脏更容易受损，增加心脏术后AKI的发病率。

4 心脏术后急性肾损伤的生物学指标研究进展

急性肾损伤概念的提出目的是将急性肾衰竭这一临床综合症的临床诊断提前，在GFR开始下降、甚至肾脏有损伤（组织学、生物标志物改变）而GFR尚正常的阶段将之识别，以便尽早干预。血肌酐（Scr）、尿量是是目前临床诊断急性肾损伤最常用的指标。虽然有研究证实术前血肌酐水平的轻微升高与预后不良呈正相关，但是，人们认识到血肌酐变化没有特异性，既不能反映肾损伤的性质（如缺血或中毒）、损伤的部位（如肾小球或肾小在肾功能损伤早期），也不能判断损伤的程度。血肌酐对肾小球滤过功能的轻微改变不敏感。血肌酐值在肾功能丧失50%以上才起变化，其变化落后于肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）。同时其还受到年龄、性别、进食、肌肉容量、药物、水化情况等因素的影响。因此研究者开始寻找敏感性和特异性更好的AKI生物学指标。近年来，对心脏外科术后肾功能监测进行了大量的研究，发现了敏感性和特异性较高的生物学指标。

4.1 中性粒细胞白明胶酶相关栽脂蛋(neutrophil gelatinase-associated lipocalin NGAL)

NGAL是一种调控肾小管上皮细胞凋亡的蛋白分子，正常情况下肾组织很少表达，肾缺血引起肾损害时其在肾组织中的表达明显上调并在数小时内可以在尿液中检测到。美国Cincinnati儿童中心曾对20例接受心脏分流术并在术后发生AKI的儿童尿进行研究发现，尿液中NGAL能在术后2h内高水平的表达，而Scr的升高则发生在术后1-3d内。尿NGAL 浓度在50ug/L 作为诊断的分界值时，其检出急性肾损伤的敏感性为100%，特异性为98%。除了尿NGAL外，血浆NGAl已能够早期检测心脏术后急性肾损伤的发生。Sampurna M等对50例行体外循环手术的患者血浆和尿液的NGAL 检测，证实术后出现急性肾损伤的患者血浆和尿液中的NGAL在术后2小时明显升高，早于血肌酐的升高，并且对于预测心脏术后急性肾损伤的发生，有较高的灵敏度和特异性。因此NGAL可以作为AKI早期的一种敏感性和特异性较高的生物学标志物。

4.2 半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C（Cyatatin C）

Cyatatin C是一种碱性小蛋白分子，是近年来发现的反映肾功能受损的良好标志物，由于其相对分子质量小，能自由通过肾小球滤过膜，不被肾小管重吸收和分泌，不再重新回到循环中，因此，是反映早期肾功能损伤较理想的标志物。在一项关于132例需行心肺旁路手术的病人前瞻性研究中，梁馨芩等人发现，以Cyatatin C作为AKI的诊断时，（ROC）曲线下面积为0.882，当以Cystatin C升高≥50%基础值为界值作为诊断标准时，其敏感性为92%，特异性95%。并且Cystatin C较Scr提早出现。提示Cystatin C可以作为AKI的预测指标，其意义有利于早期对AKI进行预防和干预。Haase-Fielitz A等人对100例成人心脏术后血清Cystatin C和血浆NGAL进行检测，发现NGAL和Cystatin C 是很好的预测AKI发生的生物学指标。以Cystatin C血清浓度＞1.4mg/ml时（ROC）曲线下面积为0.99,灵敏度和特异性分别为100%和90%。

4.3 肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1，KM-1）

KM-1是一种跨膜蛋白，在正常肾组织中几乎不表达，但在缺血及肾毒性损伤后的人近曲小管上皮细胞中却呈高表达状态。Han等曾对40例临床病例进行前瞻性研究发现,人类KM-1蛋白可以在缺血性肾损伤后12h内在尿中测得, 且因缺血导致AKI的患者其KM-1值的升高程度远远高于其他形式的急性或慢性肾损伤。相对于Scr及其他一些标志物,

KM-1无论从特异性还是敏感性都远远优于其他,且它对区分近端小管损伤有较高的特异性。而在最近的研究中，通过对心肺转流术后的患儿研究观察到，术后发生AKI的患者尿KM-1在术后6-12h就开始明显增高，血肌酐的增高则在术后的24-48h。在对103例心肺分流术后患者进行的队列研究中，30%发生急性肾损伤者，术后2h尿中KM-1上升约40%，24h上升超过100%。上述研究表明KMI-1可作为一种早期诊断AKI的敏感指标。

4.4 白介素-18（Interleukin-18，IL-18）

IL-18是白介素-1家族的成员之一，肾小管上皮细胞是Caspase-1和IL-18的重要来源，当受到缺血等刺激后，前体IL-18迅速表达并被Caspase-1激活，参与肾损伤和修复过程。已有实验证明，在缺血性肾损伤中，IL-18能在近端小管被大量检测到，尿中IL-18在已经确诊AKI的病人中有90%的特异性和敏感度，且缺血性ATN患者在Scr值尚未明显增高前就能检测出高价的尿IL-18值。Parikh等观察发现行心肺旁路术(CPB) 的先心病儿童术后发生AKI的患儿尿IL-18在术后4-6h即开始升高，12h上升25倍达到峰值，48小时后开始下降。4、12、24 小时ROC曲线下的面积分别为61%、75%、73%。