数字化实验室20190605

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因此Байду номын сангаас通过实施数字化实验室战略,提升数据采集的效率和颗粒精细度,提升研发团 队的协作性,极大地加强药物研发的大数据积累,并通过大数据智能分析和人工智能算 法,加速科学研究从不确定性中找到确定性,进而加快药物研发的速度,有效降低研发成 本,大大提升新药研发的成功率。
在药物研发的数字化实验室中,数字化软件组成有: 化学信息学工具(如结构式编 辑器 ChemDraw,InDraw 等),生物信息学工具(如 Schrodinger Suites, Discovery Studio 等), 化学生物数据库(如 Scifinder, Reaxys, PubMed, Pubchem 等),电子实 验记录本(Electronic Lab Notebook,简称 ELN)、实验室信息管理系统(Lab information management system, 简称 LIMS)、科学文档管理系统(Scientific document management system, 简称 SDMS)、色谱数据系统(Chromatography data systems, 简称 CDS)、电子批记录(Electronic batch record, 简称 EBR)等。 [1] 数字化实验室的 硬件组成,包括如高效液相色谱(HPLC)、PCR 仪、基因测序仪、智能机器人等,与软 件结合使用,此文不深入介绍。
LIMS:实验室信息管理系统(LIMS)是一个提供实验室信息管理功能的软件系统, 包括工作流和数据跟踪支持,支持在受监管环境中使用。LIMS 根据不断变化的业务要求 和流程进行定制和配置,专注于信息管理、存储和报告。
SDMS: 科学文档管理系统(SDMS)为所有类型的科学数据和文件提供科学的内容 管理、存储、检索和共享。
PubMed: 是一个提供生物医学方面的论文搜索以及摘要,并且免费搜索的数据库。 它的数据库来源为 MEDLINE。其核心主题为医学,但亦包括其他与医学相关的领域,像 是护理学或者其他健康学科。
Pubchem: 有机小分子生物活性数据,是一种化学信息的数据库,由美国国家健康研 究院(NIH)支持,美国国家生物技术信息中心负责维护。
LIMS 以样品分析和质量数据的合规性为核心,确保样品在实验室测试的数据记录和 存储满足 GMP 法规。此处的样品指开发类实验室(Development Lab)产生的样品,已 经或将用于生产的质量检测,不是研发类实验室(Research & Discovery Lab)中创新、多 变、不明确物质结构的样品。LIMS 记录样品的准备、分析测试、仪器对接、分析结果等 质量分析过程,以样品为中心连接数字化实验室各组成部分,与仪器数据对接。多用于批 量化、流水线操作的分析实验室,如 QC 实验室等。
背景
需要投入大量研发工作的实体行业包括但不限于制药、精细化工、石油和煤化工、新 材料、新能源、快速消费品、涂料、农药化肥、仪器设备等。各种类型的研发工作主要都 是在实验室中进行。以制药工业为例,由于其在国际经济舞台上举足轻重的地位,加之药 物研发实验室涉及医学、化学、生物学等诸多领域,是所有实验室中数据类型极其复杂、 研发投入极高、监管最严格的实验室。经过国内外现代制药工业的多年发展,其实验室的 数字化进程已经走在其他行业的前列。因此一个国家药物研发的水平实际上反映了这个国 家在生命科学领域的综合实力。
因为 ELN 系统可用于记录样品分析测试产生的数据,并兼容 GMP 标准和流程管理的 整体需要,在样品自动化测试过程中标记结果,进行样品质量管理,与 LIMS 的功能产生 部分重叠。同时,ELN 可以从 LIMS 获取信息,也可将实验记录的相关信息对接到 LIMS 中。两者在应用上需要做到无缝连接,灵活配置,且均需满足法规要求。简而言之,ELN 更适合于研发阶段的价值发现和创新发现,LIMS 更适合于生产或拟生产阶段的质量控 制。
数字化实验室的发展历程
LIMS 发展史
20 世纪 70 年代前,实验室样品的管理及其相关的分析和报告是一个耗时的手动过程, 而且经常充满着各种录入错误。这为一些组织提供了推动数据收集及其报告方式变革的动 力。个别实验室有内部定制开发的解决方案,而一些创业团队同时寻求开发更商业化的报告 解决方案;
1982 年,第一代 LIMS 以单一集中式小型计算机的形式推出,第一次为实验室提供了 自动报告工具的机会。随着对早期 LIMS 的兴趣的增长,匹兹堡联邦能源技术中心的 Gerst Gibbon 等行业领导者开始通过 LIMS 相关会议进行宣传;
一般来说,ELN 适用于探索性新样品的研发和发现过程,主要用于研发类实验室;样 品被发现之后,部分样品受监管部门的监管,LIMS 适用于这些成分基本明确的样品分析 和质量验证过程,主要用于开发型实验室。
从区分和定位维度来看, ELN 主要对新样品(新物质、新化学品、新方法等)的发 现、合成、生物测试、分析测试过程进行记录管理,可以对实验的思路、方案、和结果进 行记录和整理,讨论和分享;LIMS 主要对已经发现的样品在实验室的流转进行全生命周 期的质量管理,侧重于记录和管理需要监管的数据。
某品牌电子实验记录本主界面
印第安纳大学 Hari K. Machina 教授提议的以 ELN 为中心的数字化实验室设计方案 [1]
历史
数字化技术一直影响着实验室:自 1960 年代电脑开始被发现以来,实验室逐步从纯 纸质,进入混合纸质和数字化,到将变成纯数字的数字化实验室模式。经历了 CDS 的大 型机时代,LIMS 的小型机和 PC 时代,ELN 的网络时代,及未来的物联网和 AI 时代。真 正的系统性数字化实验室,以 LIMS 为始,致力于满足 GMP 法规要求的数据完整性;到 现阶段的发展,以 ELN 为主线,致力于提升实验室的研发效率,促进科技创新,成为生产 力工具;未来将向物联网、智能化和自动化发展。
ChemDraw: 由 Perkin Elmer 公司出品,为化学家提供一套完整易用的绘图解决方 案,包括绘制化学结构及反应式,并且可以获得相应的属性数据、系统命名及光谱数据, 使其成为众多化学家的重要工具。
InDraw: 由 Integle(鹰谷)公司开发,基于浏览器的结构式编辑器,提供化学绘图和 属性计算功能,兼容 Microsoft Office/ChemDraw,可获得矢量图、cdx、cdxml、Mol、 SMILES、基因毒性、Linpiski rule of 5 等数据,可实现在 Excel 中批量显示化学结构式、 导入和导出 sdf 文件、格式转换与结构式搜索等。
核心
关于数字化实验室哪部分是核心,目前存在着两派观点:一种是以新兴的 ELN 为核 心,连接数字化实验室的各个组成部分,由 Hari K. Machina 于 2012 年提出;另一种是以 LIMS 为核心,连接数字化实验室的各个组成部分。
ELN 以促进协作和数据积累为核心,记录实验的调研、准备、用料与仪器、过程操作 记录、结果与讨论等全过程;与仪器或其它软件形成的图片、文件、列表等数据整合,进 行嵌入、分类、链接、附件或索引,形成知识库,连接数字化实验室各组成部分。
ELN: 电子实验记录本(Electronic Laboratory Notebook),是一种安全可靠的软件 系统,它汇聚多种来源的实验相关数据,支持记录实验的完整的过程和结果,并将其打包 成法律法规认可的文件,支持搜索、数据挖掘和协作。可用于代替纸质实验记录本,是数 字化实验室的核心,支持对接仪器和存储设备的数据。
Scifinder: 是美国化学学会(ACS)旗下《Chemical Abstract》(CA)在线版数据 库,可查询 CA 数据回溯至 1907 年,提供化学结构式搜索文献和专利。
Reaxys: Reaxys 数据库由爱思唯尔(Elsevier)公司出品,是内容丰富的化学反应数 据库。Reaxys 将贝尔斯坦(Beilstein)、专利化学数据库(Patent)和盖墨林(Gmelin) 的内容整合为统一的资源。
本文将以药物研发领域的数字化实验室为例,介绍数字化实验室的组成、核心、历 史、现状和未来发展趋势。
组成
尽管技术在持续进步,但药物发现仍然存在一个漫长的过程,需要经过发现靶点、确 证靶点、化合物发现与优化、生物药代毒理等表征、临床数据采集等数百上千人的团队协 作,长达 10 年到 15 年时间才能完成。由于科学研究的不确定性和缺乏大数据积累等原 因,新药发现成功率很低。
从 1996 年到 2002 年,LIMS 中包含了其他功能,从无线网络功能和样本定位,到采 用 XML 标准和互联网采购的开发;
21 世纪早期,一些 LIMS 增加了额外的特征,继续影响 LIMS 的定义方式。如增加临 床功能和对生产阶段标准化样品记录的 ELN 功能,以及基于云的软件即服务(SaaS)分布 模式的增加;
1988 年,第二代商业产品将 LIMS 扩展到更具有针对性的应用领域,国际 LIMS 会议 也全面展开;
20 世纪 90 年代初,随着个人电脑变得越来越强大和突出,第三代 LIMS 出现。新的 LIMS 利用了开发的客户端/服务器架构,允许实验室实现更好的数据处理和交换;
1996 年,客户端/服务器工具已经进一步发展,推出了支持 Web 的 LIMS,使研究人 员能够将操作扩展到实验室范围之外;
原理 软件和硬件组成的数据采集、分析、交互中心
技术 实时测量、数据采集、数据分析等
适用 制药、精细化工、石油和煤化工、新材料、新能源、快消品等
定义
数字化实验室(Digitalized Laboratory,DL),是指在进行科学实验研究的实验室 中,实现全程数字化采集、监测、控制和分析挖掘的软硬件技术,包括但不限于:实验数 据采集电子化、仪器数据电子化、仪器监测和控制、实验智能模拟与预测、智能机器人等 技术。
Schrodinger Suites: 由 Schrodinger 公司开发维护,该产品包括从分子建模到药物设 计和制造的一系列工具和程序,用于发现新药和新材料。
Discovery Studio: 由法国达索集团开发,面向生命科学领域的新一代分子建模和模 拟环境,应用于蛋白质结构功能研究,以及药物发现。为科学家提供易用的蛋白质模拟、 优化和药物设计工具。
CDS: 色谱数据系统(CDS)收集,管理,并用软件报告色谱测试结果。CDS 系统 用于色谱仪器数据采集,分布式处理以及样品的报告和管理。
EBR: 电子批记录(EBR)用于记录批量生产时每批产品遵循所有适用法规的文档。 这些记录包含与材料、供应商、设备、操作员和制造过程相关的数据。电子批记录提供了 将批量生产数据自动编译成格式化电子文档的结构和方法,减少了纸张和手动记录,以便 更准确地保存记录。
参考资料 [2]
ELN 发展史
1993 年 8 月,在第 206 届美国化学学会全国会议期间,举行了一场从纸质实验到电子 格式记录的讨论;
1994 年,弗吉尼亚理工学院的 Raymond E. Dessy 教授提供了第一个 ELN 示例; 1997 年,协作电子记录本系统协会(CENSA)成立,由 11 家主要的制药和化学公司 提供支持,与科学软件和硬件供应商合作,促进创建满足其成员技术和监管需求的 ELN。希 望全球科学家团队可以用来可靠地采集,管理,安全地共享,永久存档和检索由研发和测试 实验室产生的所有常见数据和记录; 1998 年,俄勒冈大学是推出第一个基于网络的 ELN 版本之一; 2000 年 6 月,“全球和国家商业电子签名法案”(ESIGN)的出台让 ELN 具备法律影响 力,可以对电子记录进行身份验证,电子签名具有法律效力,ELN 用户可以随时提交电子记 录,节省时间,也不用打印大量纸质文件给 FDA 审核; 2004 年 9 月,在 CENSA 支持的国际质量和生产力中心(IQPC)会议上为进一步将 数据整合到 ELN 中提供了有力论据; 中国在 2017 年 7 月,时任 CFDA(现在为 NMPA)局长毕井泉颁发了《药物非临床研究 质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局令第 34 号),规定了电子数据可以代替纸质数 据,电子签名与手写签名具有相同的法律效力; 21 世纪初,从技术的变革逐渐转变为注重使用 ELN 的好处;Scientific Computing World 估计有 83%的相关组织宣布对 ELN 感兴趣,其中 43%的组织认真考虑评估或购买。 参考资料 [3]
数字化实验室
数字化实验室通过灵活、智能、专业的软件系统和先进的实验仪器设备,采集大量的实验数 据并经过有效的整合分析,实时在线传递给用户,并与用户双向反馈。数字化实验室将科学、 技术、业务结合起来,准确高效地完成研究任务,寻求智能的工作方式,是实现工业 4.0 的 研发基础。
中文名 数字化实验室
外文名 Digitalized Laboratory,DL
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