2020年黑色素瘤治疗进展盘点(全文)

2020年黑色素瘤治疗进展盘点（全文）近年来，黑色素瘤在免疫治疗和靶向治疗方面数次取得突破性进展，诊疗模式日新月异。

2020年黑色素瘤领域的热点主要集中在BRAF 突变患者靶向或免疫治疗选择以及免疫治疗进展后策略两方面。

本文对2020年黑色素瘤治疗的重要研究进行回顾和解读。

01新辅助治疗进展OpACIN-neo研究结果发现，Nivo 3+Ipi 1新辅助治疗后的pRR 高达77%，值得注意的是，pRR患者复发率仅2%（1/64），但pNR 患者复发率高达62%（13/21），提示不同病理缓解率患者其生物学行为也不同，治疗不应一概而论[1]。

因此，PRADO研究提出根据淋巴结切除的病理缓解率指导后续治疗的理念，对于pCR患者建议观察，pPR患者建议行淋巴结清扫，pNR患者建议淋巴结清扫后接受辅助治疗。

今年ASCO年会首次公布了该研究的初步结果：Nivo 3+Ipi 1新辅助治疗后的pRR为71%，pCR为50%，其中pCR患者AE发生率低于其他患者，患者生活质量明显改善；RFS数据等有望在明年公布[2]。

目前新辅助治疗后手术模式、辅助治疗时间、影像学评价和病理学评价结果不一致、新辅助治疗失败后的治疗选择都在摸索阶段，期待更多的研究数据为我们指引方向，使新辅助治疗可以更加个体化。

02辅助治疗进展目前皮肤黑色素瘤标准辅助治疗方案包括PD-1单抗和BRAFi+MEKi，并已明确写入国内外指南。

既往研究数据表明，PD-1单抗可降低35%-43%复发风险，靶向治疗为53%，两者均有RFS获益，但辅助治疗的RFS获益能否转化为OS获益、不同分期获益是否有差异、BRAF突变患者辅助优选靶向还是免疫治疗等仍没有定论[3]。

今年相关研究进一步更新了生存及分层数据，在一定程度上回答了上述问题。

1、PD-1单抗辅助3年/4年生存数据更新2020年ASCO和ESMO年会上分别更新了KN-054（3年）和CM-238（4年）研究的生存随访数据[4-6]，进一步验证了Pembro/Nivo 用于高危复发黑色素瘤辅助治疗的疗效优于安慰剂/Ipi（表1）。

从研究结果看，笔者认为：①PD-1单抗辅助治疗有望改善患者OS：KN-054研究仍未公布OS数据，但其3年PFS%高达64%，且HR明显小于0.7；当前数据来看其RFS获益很有可能带来OS的获益。

另外，CK-238研究没有达到期待的最终OS获益优势，但是生存曲线开始呈现分开的趋势，Nivo能否扭转OS的局面，可能还需要更长时间的随访。

②不同分期均有获益：表1中可以看出，不同分期亚组的RFS均优于对照组，且分期越早，免疫辅助治疗获益似乎越明显。

③BRAF突变患者也可获益。

④II/IV期黑色素瘤缺乏辅助治疗证据：两项研究均未纳入IIB、IIC期患者，且CM-238研究中仅有少数IV期患者，而IIB、IIC、IV期患者均为高复发风险人群，其能否在免疫辅助治疗中像III期患者一样获益尚不明确，需要更多临床研究来探索。

2、D+T辅助5年生存数据更新2020年ASCO年会上口头报告了COMBI-AD研究的5年随访数据，结果提示一半以上患者靶向联合辅助治疗5年内未复发，复发死亡风险降低49%[7]（表2）。

该研究是迄今为止Ⅲ期黑色素瘤双靶辅助治疗随访时间最长的临床研究，最新的生存随访结果提示D+T辅助可获得长期、持久的高RFS获益，且不同分期（AJCC 8版）患者均有RFS获益，分期越晚获益似乎更明显，提示辅助治疗策略可能要根据分期细分，但还需要更多研究数据的支持。

研究虽未公布OS结果，但双靶组患者RFS曲线趋于平稳，似乎达到了平台期，有望转化为OS获益。

另外，BRAF 突变患者优选靶向还是免疫治疗也是讨论的热点。

将KN-054研究中BRAF突变亚组和该研究D+T组数据进行对比分析发现，两组患者的3年RFS%相近（62% VS 59%），降低复发风险也相近（0.49 VS 0.53），提示在BRAF突变患者中选择免疫或靶向辅助治疗似乎无显著差异，但尚无定论。

期待更长时间生存数据的对比和头对头临床研究的开展。

03晚期治疗进展黑色素瘤晚期治疗中，化疗有效率仅10%左右，而靶向治疗有效率约60%[8]，免疫治疗有效率约40%[9,10]，靶向和免疫治疗彻底改变了黑色素瘤的治疗模式，改善了患者预后。

但随着治疗的发展，靶向和免疫治疗分别出现了疗效突破的瓶颈期和免疫耐药的深水区，其中靶免序贯、靶免联合一直是研究热点，免疫耐药后的治疗策略更是研究难点。

前期数据多来自于回顾性分析，今年公布的多项头对头和前瞻性研究结果，给了我们更多提示。

1、SECOMBIT研究结果首次公布KN-054和COMBI-AD研究提示我们，BRAF突变患者中免疫与靶向辅助治疗似乎无显著差异，那么，一线免疫与一线靶向治疗是否有差别？CM-067研究的5年生存随访数据显示，BRAF突变患者使用双免优于野生型患者；但今年ASCO会议的一项真实世界回顾分析却得到相反的结果[11]。

靶免序贯的顺序目前尚无共识，临床中更多是基于患者的肿瘤负荷选择，缺乏大型序贯研究的前瞻性证据。

基于此，DREAMseq（III期）、SECOMBIT（II期）、ImmunoCobiVem（II 期）、EORTC EBIN（II期）研究陆续开展。

今年ESMO年会上首次公布了SECOMBIT研究结果，数据表明，靶向序贯免疫似乎更有优势。

SECOMBIT研究自2015年开始设计，分成3组，每组预计入组70例患者：A组双靶进展后换用双免（E+B→N1+I3），B组双免进展后换用双靶（N1+I3→E+B），C组在B组基础上增加靶向诱导期（E+B×8w→N1+I3→E+B）[12]。

中位随访时间为17个月（表3）。

研究结果表明3组各有特点：A组ORR最高，mPFS最长；B组DOR最长，2年PFS追平其他两组，但ORR和mPFS不及其他两组，不良反应及停药比例最高；C组CR%、DCR最高，2年PFS%最好，不良反应最轻。

综上来看，A组疗效优势最大，C组次之，B组整体略逊一筹，BRAFi+MEKi仍然是BRAF突变患者快速减瘤的标准治疗。

但此次公布的是研究早期结果，其主要研究重点——OS数据目前暂未报道，B组是否有可能后来居上尚不得而知。

另外该研究采用N1+I3的剂量联合，毒性反应明显，N3+I1的联合能否减毒增效有待商榷。

期待其他三项前瞻性研究的结果公布。

2、靶免联合三大研究对比靶向治疗起效快、有效率高但存在爆发耐药，免疫治疗起效慢但可长期获益[13,14]，靶免联合能否相辅相成？基础研究表明，靶向治疗和免疫治疗存在潜在协同作用，究竟靶免联合能否实现1+1＞2？2020年ASCO、AACR大会共入选了2项关于靶免联合的重磅研究（COMBI-i和IMspire 150），为临床实践提供了更多、更高级别的研究证据（表4）[15-17]。

上述3个研究都是双靶+免疫（PD-1/PD-L1）对比双靶的头对头研究，仅有IMspire 150取得了阳性结果（全球首个III期研究），另外两项为阴性结果。

分析失败原因如下：①导入期设计：仅有IMspire150研究设计了为期28天的靶向治疗导入期，使三药组患者的耐受性更好，同时利用靶向治疗杀伤部分肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，协同提高免疫治疗效果。

②研究设计终点及统计：COMBI-i和KN-022研究的预设目标可能过高，虽然PFS在数值上有优势，但无统计学意义，故为阴性结果。

③药物毒性：失败的两个研究中因AE导致频繁的剂量调整，三药组中更多患者因AE停药，也可能影响了疗效。

④药物选择：PD-1单抗和PD-L1单抗的作用机制有所不同。

PD-L1抗体在安全性方面可能更具优势，毒副作用更低，也可能是原因之一。

3大研究中2败1胜，是否代表了靶免联合并不适用呢？从mPFS 可以看出，三药组较双靶组延长PFS时间4-5个月，三药组中位持续缓解时间较双靶组也更长，提示靶免联合仍有效，不应被全盘否定。

针对导致研究失败的可能原因，后续仍有调整和优化的空间，如扩大样本量、优化实验流程、研究终点，把控毒性。

整体而言，靶免联合依旧有前景，但如何减毒增效、如何选择联合药物还需要进一步探索。

3、PD-1单抗进展后研究汇总黑色素瘤的免疫治疗一直走在前列，随着免疫治疗的发展，免疫耐药的问题也日渐严峻。

国内外开展了一系列研究探索PD-1单抗耐药后的治疗策略，如PD-1单抗+NKTR-214（一线，n=11，ORR为64%，DCR为91%）、Pembro/Ipi+TLR9激动剂（ORR 40%左右）等[18,19]。

今年公布的双免联合、TIL疗法、Pembro+仑伐替尼的研究结果，为我们提供了更多、更好的选择方向。

今年ASCO年会上口头汇报了一项PD-1单抗治疗进展后双免的研究结果：共入组70例患者，其中60例为PD-1单抗单药治疗后进展（10例辅助进展），10例为联合治疗后进展；ORR为31%，其中4例CR，17例PR，与今年另一项回顾性研究结果相似[20]；mPFS为4.7个月（95%CI：2.8%-8.3%），6个月PFS%为45%（95%CI：33%-57%）。

这是全球首个最大的PD-1进展后双免的前瞻性研究，提示有近1/3的患者仍可从双免中获益；亚组分析中肝转移、脑转移、LDH升高患者也有获益，但是肢端（7例）和黏膜（1例）亚型以及辅助治疗进展后的患者效果欠佳[21]。

该研究肯定了PD-1单抗进展后双免（Ipi 1）的疗效，后续应更加关注获益人群筛选。

TILS（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法近年来成为实体肿瘤中最具潜力的新型治疗手段，其在多种临床难治实体肿瘤中取得了令人惊艳的临床效果。

今年ASCO年会上公布了TILS在黑色素瘤中的疗效。

C-144-01是一项II期临床试验，纳入了66例既往免疫（100%接受过PD-1单抗治疗，80%接受过CTLA-4单抗治疗）、靶向（23%）多线治疗后进展的晚期黑色素瘤患者，44%患者有肝或脑转移，平均靶病灶直径总和106mm，40.9%患者LDH水平升高。

TILS治疗后ORR仍高达36.4%，其中2例达到CR，22例达到PR，DCR为80.3%，mDOR 仍未达到[22]。

TILS可谓不负众望，在黑色素瘤难治人群中取得了近40%的ORR，即使PD-L1阴性的患者也有响应，这给免疫耐药患者和难治患者带来了新的治疗希望。

但是TILS的制备工艺复杂，后续的大样本量研究和推广可能面临一定困难。

Pembro+仑伐替尼同样在肾癌、子宫内膜癌、头颈部肿瘤中显示了高有效率（最高52%）。

今年JCO发表了LEAP系列研究（IB/II 期），“可乐组合”在既往接受过免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者中ORR为48%[23]。