急性髓系白血病的研究进展

❖ 当SHP-2/PTPN11发生点突变后，其磷酸酶 活性被激活，进而活化受体酪氨酸激酶 （PTK）途径。
❖ AML中第二组互补的基因组包括转录因子或 转录共激活物，对正常造血细胞发育至关重 要。
❖ 已知急性白血病中有许多染色体易位都影响 到核结合因子CBFC
❖ 染色体重排影响的因子还包括视黄酸受体 （RAR），MLL蛋白及HOX蛋白。
❖ 实验证实：酪氨酸激酶结构上的激活虽然足以诱导 骨髓增生，但并不能导致AML发生，也就是说激活 的酪氨酸激酶要能够直接导致白血病发生，似乎还 需要与基因突变共同作用
❖ NF1是肿瘤抑制蛋白的一种，正常情况下，NF1通 过增强内在GTP酶活性导致RAS失活。
❖ 当一条NF1等位基因遗传性丢失时，神经纤维瘤患 者显现出幼稚粒单核细胞白血病症状；如果剩下的 另一条也丢失。则成为AML。
❖ 包含RAS变异的白血病标本不存在酪氨酸激酶融合或激活突 变。这证实AML中RAS和酪氨酸激酶分子同属于一个互补基 团。
❖ C-KIT在60%-80%患者中有表达，在肥大细胞白血 病和一些髓性白血病中被某些点突变所激活。
❖ JAK2可被V617F点突变激活，存在于绝大多数真红 和相当一部分原发性血小板增多或特发性骨纤患者， 均可能演变为AML。
❖ 此外，Runx1DNA结合域的点突变同家族性血小板异常相关， 后者易转化为白血病及某些罕见的AML。
❖ 基因突变和基因重排使CBFC的功能受累，这在AML的发病 机制中发挥着重要的作用，但却不能直接导致AML的发生。
❖ 实验动物中，成熟的造血祖细胞中RUNX1-MTG8的表达无 法诱导AML发生，只有在使用化学诱变剂(如乙基-亚硝基脲， ENU)或者是感染有复制能力的逆转录病毒，插入基因组不 同位点而引起二次突变，才会导致AML发生
❖ APL伴有的染色体易位，通常总累及17号染色体上 的维甲酸受体α(RARα)及其5个不同伙伴基因中的一 个。每一种APL的特征都是分化受阻，造血细胞的 发育停滞在早幼粒细胞阶段。
❖ PML-RARα对RAR表现为显性负作用，它通 过募集共抑制复合物来抑制维甲酸靶基因的 表达，而非刺激其表达。
❖ 点突变引起的影响髓系分化的转录因子包括 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ/EBP和PU·1。
❖ CBFC是一个由RUNX1 (即AML1)和CBFβ两
个亚单位构成的异二聚体。无论是RUNX1或 CBFβ的纯合子都会导致其功能的完全丧失， 最终引起基因工程小鼠体内定向造血功能的 完全缺如。这说明CBFC的这两个组成成分 对于造血系统的分化缺一不可。
一.AML的遗传学特点和靶向治疗
❖ 遗传和表型复杂--- 基因多样性 ❖ 相同的信号转导通路和转录程序
❖ 染色体易位和点突变： 各种信号通路→造血干细胞增殖和生存 造血转录因子→造血细胞分化异常
❖ 新的治疗途径： 打断增殖和/或存活的信号通路 开发制剂纠正造血细胞分化障碍
多步骤的发病机制
❖ 流行病学和遗传学资料显示AML细胞会反复发生多种突变： 点突变/基因重组/染色体易位
❖ 5%MDS中也有V617F的JAK2突变。
❖ 30%~35%的AML患者 FLT3发生突变并被激活
❖ 20%~25%的AML患者 FLT3的近膜区域有内部串联 重复序列(ITD)出现。使FLT3酪氨酸激酶在结构上 持续激活，或该激酶的催化环内发生突变。
❖ 大多数研究显示，伴有FLT3突变的AML患者，无论 是儿童还是成人，预后都很差。
❖ t(15:17)转基因小鼠模型在最终导致APL前≥6个月潜伏期和 不完全外显(15%-30%)
❖ Greaves等研究证实：特定白血病相关的染色体易位，在子 宫内个体发育时就存在，但并不发病，直到出生后，经过一 段时间才出现白血病
❖ 根据突变图谱分析：人类急性白血病相关等 位基因可分为两组互补的基因群：
❖ 小鼠动物模型的研究提示，二次突变是APL的发病机制中不 可缺少的，其他一些来自APL患者基因型的分析结果也支持 APL的发病需要不只一种突变。
❖ 获得性基因重排或基因突变会导致CBFC的功 能缺失，从而影响造血系统的分化。
❖ 利用不同细胞系而获得的实验证据都提示那 些与白血病相关的融合蛋白都表现为对CBFC 的显性负作用。通过异常地募集包括组蛋白 去乙酰化酶在内的共抑制复合物来抑制CBFC 的靶基因的活性，而非激活之。
❖ 在AML中，已知的导致该复合因子异常的染色体易位至少有 三处：t(8;21)，产生Runx1-MTG 8融合；16号染色体的倒位 产生了CBF-MYH11融合；t(3;21)产生了Runx1-EVI1融合蛋 白，Runx1-EVI1同MDS发生和AML治疗有联系。
一组赋予造血祖细胞增殖和/或生存优势 一组削弱造血祖细胞的分化能力，造成分化障碍， 从而赋予处于某一特定分化阶段的造血细胞自我更新的 能力
❖ AML突变基因第一组互补的基因组能造成信号转导 通路异常激活。
RAS家族成员突变后激活
受体酪氨酸激酶KIT和FLT3基因突变后激活
NF-1功能缺失
造血磷酸化酶SHP-2突变后功能获得
❖ ATRA治疗APL的疗效与ATRA结合到融合蛋 白的能力有关，在此过程中共抑制复合物被 解离，最终会导致融合蛋白的降解。
这之后，早幼粒细胞可以进行正常的造血分 化程序，直到最后细胞凋亡。
❖ 从ATRA通过解离共抑制复合物，进而逆转PMLRARα的转录抑制作用的这一过程中，可以提示： 共抑制复合物中的重要成分─组蛋白去乙酰化酶的 抑制剂，除了对APL有治疗作用外，还可对其他以 异常募集细胞核共抑制复合物为特征的白血病起治 疗作用，其中包括如伴有RUNX1-MTG8和CBFβMYH11的白血病。
❖ 50%的AML患者可发生上述突变，但对某一患者只 会有一种发生，说明这些突变可被视作一组互补的 基因组，其中任一突变都足以赋予白血病细胞增殖 和生存优势。
❖ 编码RAS家族小G-蛋白的基因发生突变后，可导致类似受体 酪氨酸激酶突变的效果。
❖ 大约10%~20%的白血病患者N-RAS产生突变并内在性激活； K-RAS突变患者占5~15%，而H-RAS鲜有突变发生。