临床试验诊断试验

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双盲临床试验的实施
1.随机化分组编码 又称盲底，是采用随机化方法得到的受 试者分组情况。
➢ 生成随机数 ➢ 需定义随机数种子，以便随机数重现 ➢ 盲底一般以文件形式密封保存
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双盲临床试验的实施
2.试验药物的准备 申办者按照试验研究设计方案为每个受 试者准备所使用的药物。
➢ 准备补充剂量 ➢ 多余药物回收
临床试验
Clinical trial
卫生统计学教研室
什么是临床试验
任何在人体（病人或健康志愿者）上进行的药物的系统性研究，以证实或揭示试验 药物的作用、不良反应及（或）试验药物 的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定 药物的疗效和安全性。 其他临床试验：如治疗方法、诊断技术等。
2
临床试验的特点
➢ 以人为试验对象，需要注意心理、伦 理问题，必须要病人知情同意
1
80
0.046
0.014
2
160
0.045
0.015
3
240
0.044
0.016
差值
0.032 0.030 0.028
统计量
1.43 1.90 2.17
P值
0.0762 0.0289 0.0150
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平行组设计
例5-2：经初步研究，发现某中药对脂 肪肝有治疗作用，为了验证该药物的 疗效，拟进行随机、双盲、安慰剂平 行对照的多中心临床试验。
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平行组设计
➢ 试验仅考虑一个处理因素，该因素有 多个水平，受试对象随机分配到各个 水平组进行试验。
➢ 可设多个试验组(不同剂量) ➢ 三臂试验(three-arm trial)
A药：息斯敏 B药：开瑞坦样
安慰剂
克敏能组
A药：开瑞坦 B药：息斯敏样
安慰剂
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双盲试验的注意事项和技巧
3.胶囊技巧 当无法制作安慰剂时，将试验药与对照药 装入外形相同的胶囊中以达到双的盲目。 需注意的问题： (1)胶囊技巧可能改变药代动力学或药效学 的参数。 (2)需告诫相关参试人员不可打开胶囊探视
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阳性对照的试验目的
➢ 探讨试验组的作用是否优于阳性对 照组，称为优效性试验。
➢ 试验组的作用是否不比阳性对照组 差(相同或不劣于阳性对照)，称为 等效或非劣效试验。
➢ 安慰剂对照须进行优效性试验。
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非劣效性/优效性检验
样本含量估计
1、定量指标(正态分布)
n [ (Z Z ) ]2 ( 1 1 )
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双盲临床试验的实施
5.盲底保存 ➢ 盲底通常包括两部分
第一次揭盲：病人分组(A或B)，种子数，分层 因素等信息
第二次揭盲：各组服用的是试验药还是对照药
➢ 一式两份密封文件，申办者和主要研究 者保存
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双盲临床试验的实施
6. 揭盲 双盲临床试验通常采用二次揭盲的方法。 ➢ 数据锁定后进行第一次揭盲 ➢ 试验总结会上进行二次揭盲 ➢ 紧急情况下拆阅应急信件，称为破盲
缺点
➢ 试验周期可能太长 ➢ 必须安排清除阶段 ➢ 受试对象的结局可能影响试验进程
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成组序贯设计
例5-16 为研究A药治疗骨质疏松的疗效， 拟采用安慰剂对照试验，患者每天服用A 药或安慰剂1片，3个月为一个疗程，以 腰椎骨密度为测量指标，比较两组用药 若干疗程后骨密度的改变情况。该试验 按3个时间段进行，每完成总例数的1/3, 就进行一个统计分析。
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双盲试验的注意事项和技巧
4.基础治疗 当对病人仅使用安慰剂而不给予有效治 疗不妥时，可考虑对所有受试者采用一 种标准治疗药物，称为基础治疗，该治 疗具有一定的疗效和安全性。
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双盲试验的注意事项和技巧
5. 结果的收集和管理 在双盲试验实施过程中，要注意临床结 果的及时收集和管理，避免因各项指标 差别明显而是研究者或受试者推测出分 组情况，造成破盲。
➢ 试验至最大剂量仍无不良反应，可终止 试验
注：每名受试者只能接受一个试验剂量，不得 对同一受试者进行剂量递增试验
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I 期临床试验中的注意事项
➢ 受试者住院 ➢ 医务人员严密观察 ➢ 准备抢救药品 ➢ 采用灵敏、稳定的检测技术 ➢ 试验人员需采用统一标准观察和测量
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盲法(blinding)
➢ 避免人为因素对试验结果的干扰； ➢ 在新药临床研究中常用，目的是控制试
验用药和应急信件。 (2)在每个用药编号中多放置20%的药量
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双盲试验的注意事项和技巧
2.双模拟技术(double dummy) 为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以 达到试验组与对照组在用药的外观与给药 方法上的一致。 注：使用安慰剂的试验不一定就是安慰剂 对照试验。
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开瑞坦试验的双模拟
息斯敏组
➢ 需要多次揭盲，采用适当的手段保存盲底
分阶段保存盲底、计算机保存盲底
➢ 防止增加I类错误，校正检验水准
名义显著性水准，记作’ 2 2 2 ➢ 样本量计算公式： n1 n2 2
➢ 每个阶段进行统计分析，采用u检验
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成组序贯设计
➢ 试验结果
阶段
累积样 本量
A组均数
B组均数
验，只用第一阶段的数据进行分析， 放弃后续阶段的试验
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交叉设计
组间效应、阶段效应、个体间效应和延滞 效应的统计分析方法： ➢ t 检验、方差分析(计量) ➢ 非参数统计分析方法 ➢ McNemar、Mainland-Gart等(计数) ➢ logit模型(等级资料)
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交叉设计
优点
➢ 样本量少 ➢ 可分析多种效应
4
伦理委员会（Ethics Committee）
由医学专业人员、法律专家及非医务人员 组成的独立组织，其职责为核查临床试验 方案是否合乎伦理，确保受试者的安全、 健康和权益。委员会的组成和一切活动不 受临床试验组织和实施者的干扰或影响。
5
伦理委员会(续)
➢ 试验开始前，试验方案需经伦理委员会 审议同意并签署批准意见后方能实施。
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I 期临床试验中初始剂量的确定
➢ 如果已有人体试验数据，由有经验的临 床药理研究人员和临床医生共同确定。
➢ 如果没有人体试验数据，可根据动物实 验的剂量估计预测剂量，以不超过预测 剂量1/10作为人体试验的初始剂量，并 以此确定几个剂量级别和最大剂量。
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I 期临床试验终止试验标准
➢ 如果在剂量递增过程中出现不良反应， 终止试验
➢ 在试验进行期间，试验方案的任何修改 均应经伦理委员会批准后方能执行；
➢ 试验中发生任何严重不良事件，均应向 伦理委员会报告。
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一、临床试验设计的注意事项
(一)设置合理的对照 安慰剂对照的应用条件
(二)对照的实施：盲法 (三)避免医生的主观偏见 (四)基线不均衡的处理
加入协变量、利用多元统计分析方法

k 1k
2、二分类指标
Z n [

c
(1

c
)(
1 k

1
1
k
)

Z
(1(1 1) 2 (1 2 ))
k
1k ]

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非劣效性/等效性/优效性检验
劣效
非劣效性
等效性
优效性
－δ
0
δ
非劣效性界值 优效性界值
等效性界值
等效性界值
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表1 不同试验类型的检验假设
试验类型
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双盲临床试验的实施
3. 应急信件(emergency envelope) 为保证受试者安全，为每个受试者准备 一个应急信件，内容为该编号受试者的 组别及用药情况。
➢ 仅在受试者发生严重不良反应、需紧急 抢救时拆阅
➢ 一旦被拆阅，该编号病例将中止试验
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双盲临床试验的实施
4.药物分配编盲 由不参与临床试验的人员根据已产生的 随机数对试验用药进行分配编码的过程 称为药物编盲。 ➢ 在药品监管部门人员的监督下实施
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成组序贯设计
➢ 将整个试验划分成N个连贯的时间段。 ➢ 每个时间段内安排2n个受试对象。 ➢ 进行一段时间后，将所有受试对象的试验结果
进行一次统计分析：
如果拒绝无效假设则结束试验； 否则继续下一个阶段的试验。
➢ 如果到最后N个阶段结束后仍不能拒绝无效假 设，则可接受无效假设。
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成组序贯设计
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成组序贯设计
针对事先无法确定样本含量的临床试验： 序贯设计(sequential design)：受试对象配 对后随机分到两个处理组，每得到一对试 验结果就进行一次统计分析。 成组序贯设计(group sequential design)： 试验每隔一段时间进行一次统计分析，而 且不需要受试对象配对入组。
准备阶段 处理A 清除 处理B （清除……）
➢ 样本量估计：比平行组设计少一半
n1

n2

(Z /2


Z
)
2

注：选择计算结果与规定例数中较大者作为最终
样本例数；如存在基线数据则需加以考虑。
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表2 服用两种药物后患者的睡眠时间（小时）
病人编号 次序
时期1
时期2
1
无效假设
备选假设
非劣效性 等效性
统计优效性 临床优效性
H0：T-C≤-δ H10：T-C≤-δ H20：T-C≥δ H0：T-C≤0 H0：T-C≤ δ
Ha：T-C>-δ H1a：T-C>-δ H2a：T-C<δ Ha：T-C>0 Ha：T-C> δ
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非劣效性/优效性检验
假设检验方法 1、定量指标
AB
6.4
0.5
2
AB
3.4
3.0
……
……
……
……
239
BA
7.1
0.5
240
BA
1.2
2.2
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交叉设计
➢ 随机化方法：与平行组设计相同 ➢ 分析内容：处理组间效应分析、阶
段效应分析、受试对象个体间效应 分析和延滞效应分析
42
交叉设计
延滞效应 ➢ 如无延滞效应，则分析其他效应 ➢ 如有延滞效应，则不宜再使用交叉试
➢ II期：在病人中进行随机对照试验，对药 物有效性和安全性作出初步评价，推荐临 床给药剂量，试验组不少于100例。
9
二、临床试验的分期
➢ III期：验证性研究，扩大的多中心临床 试验，进一步考察药物有效性和安全性， 试验组不少于300例。
➢ IV期：上市后的监测，考察疗效和不良 反应，注意罕见的不良反应，不少于 2000例。
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双盲临床试验的实施
7. 双盲试验终止和失效 全部盲底泄露，或者破盲超过20％视 为该临床试验失效，需重新进行新的 试验。
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双盲临床试验的实施
8. 盲底生成和药物分装的报告文件 作为临床试验的文件之一，上述过程 应书写成文件形式保存。
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双盲试验的注意事项和技巧
1.编码的补充量 在编码过程中需留有一定的补充量以备不 时之需,从两方面进行： (1)多编一些试验用药号，并备好相应的试
➢ 易受多个因素影响，试验结果有偏倚 ➢ 试验病例需要一定时间的积累
3
知情同意书(Informed Consent Form)
是每位受试者自愿参加试验的文件证明。 研究者须向受试者说明试验性质、目的、 可能的受益和危险、以及权利和义务等， 使受试者充分了解后表达其同意。 (语言要通俗,对于不良反应要充分说明)
7
二、临床试验的分期
分期：药物研发是一个逻辑性强、试验步
骤明确的过程，早期小规模研究获取的信 息用于支持规模更大、目的性更强的后续 研究。《国家药品注册管理办法》规定， 临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 期，各期 临床试验的目的和设计是不同的。
8
二、临床试验的分期
➢ I期：在健康志愿者中进行，主要考察人体 对新药的耐受程度和药代动力学，为制定 给药方案提供依据，20-30例。
验过程中以及对结果进行解释时产生的 有意或无意的偏倚。
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盲法的分类
➢ 开放试验（open trial）：研究者和受试 对象均知道受试对象接受何种处理；
➢ 单盲试验（single-blind trial）：研究者 和受试对象两者之一知道受试对象接受 何种处理；
➢ 双盲试验（double-blind trial）：研究 者和受试对象均不知道受试对象接受何 种处理，包括统计人员。
单侧 t 检验 、可信区间
2、二分类指标
单侧 u 检验 、可信区间
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交叉设计
例5-11 有A、B两种方法可以治疗儿童哮 喘病，现欲比较两种方法的效果，以最大 呼气峰流速(PEF)值为主要治疗指标，拟 让每个受试对象均接受A和B两种治疗， 该如何设计试验？
39
交叉设计
➢ 试验进程： （时期1）
（时期2）
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双盲试验的困难
伦理问题不能进行双盲：
➢ 链霉素治疗肺结核，不能对对照行多次注射
不可行：
➢ 手术与化疗效果的比较
药物反应对双盲有时有影响
➢ 塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为 油性斑点及油性大便
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第五章 临床试验的设计方案
➢ 平行组设计(parallel group design) ➢ 交叉设计(cross-over design) ➢ 成组序贯设计(group sequential design) ➢ 动态设计(adaptive design)