肿瘤血管生成 及检测.

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②血管期(vascular phase) 肿瘤迅速生长并发生转移 2.肿瘤血管的起源 肿瘤中的血管可能有3种来源： ①血管生成:以两种方式发生,一是肿瘤细胞团先处
于无血管期生长，后因缺氧而产生大量血管生成因子， 从而诱导血管生成；另一种是瘤细胞先依赖宿主组织 已存在的血管生长，继而出现瘤内血管消退，然后再 因缺氧诱导血管生成因子作用而发生血管生成
第三节 肿瘤血管生成的调控机制
肿瘤血管生成受多种血管生成因子 (angiogenic factors)和血管生成抑制物 (angiogenesis inhibitors)的调控。肿瘤细 胞、内皮细胞和巨噬细胞受缺氧刺激等使局 部微环境发生变化的因素作用而合成和释放 大量血管生成因子从不同环节促进血管生成。 组织中同时也存在内源性血管生成抑制因子， 对血管生成起抑制作用。
• ②血管套叠性生长
• ③内皮祖细胞
• 3．肿瘤血管生成的过程 • 瘤细胞和巨噬细胞 血管生成因子 • (VEGF等) 小血管毛细血管伸展 • 内皮细胞迁移形成毛细血管芽 • 新生毛细血管形成并连通
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第二节 肿瘤微血管形态和生物学特性
肿瘤微血管不仅在形态上不同于正常血管，而 且在生物学功能上也有其特殊性。
• 不同类型肿瘤间质的血管没有本质区别，但在 形态和数量上却有不同。 • 生长活跃的恶性肿瘤常富于血管．如内分泌肿 瘤．肾癌、骨肉瘤、绒毛膜癌、破骨细胞瘤、 胶质母细胞瘤和肝细胞癌等，而硬癌、软骨瘤 和软骨肉瘤中血管甚少。 • 不同肿瘤血管的形态又有一定的差异，如胶质 母细胞瘤中新生血管不仅丰富，而且内皮细胞 呈不同程度的增生、肥大；绒毛膜癌、肝细胞 癌等血管呈壁薄、明显扩张的血窦。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
一．肿瘤微血管形态表现
肿瘤组织内新生的微血管一般遍布整个肿瘤组 织，但分布上并不均一。血管生成最活跃、微 血管密度最高的区域被称为所谓“血管热点 区”(hot spots)，这也是进行肿瘤微血管密度 测定的选择区域。很多肿瘤的微血管新生主要 分布在肿瘤生长活跃的边缘。
• 肿瘤的新生血管分布上常常无规律，分支紊乱， 管腔不规则，可表现为狭窄、扩张或扭曲。新 生血管呈血窦状、条索状，管壁薄，甚至仅有 一层内皮细胞；或管壁很厚，但结构上仍然不 完善。内皮细胞～般比较幼稚，细胞间常有裂 隙，且缺乏基底膜，有时血管外的肿瘤细胞可 直接与血管管腔相连。 • 肿瘤血管的结构缺陷是这些血管具有高通透性 的结构基础，也是肿瘤转移途径之一。
开窗实验 动物移植瘤等在体模型 三维胶分析法 细胞联合培养等离体模型 识别内皮细胞的免疫学标记物 :第8因子相关抗原 (factorⅧrelated antigenFⅧAg)、CD3l、CD34、 CDl05 • 血管生成因子:VEGF及其受体家族 FGF家族及 其受体 Ang和Tie受体家族 Angiotropin • 血小板源内皮细胞生长因子(PD-ECGF) •
• 以恶性胶质瘤为例，肿瘤组织内新生血 管的主要表现形式有:
• ①梭形内皮细胞呈索状排列，枝状分布，有 或无明显的血管腔，呈原始、幼稚的微血管 • ②内皮细胞增生、肥大，管腔狭小，呈现厚 壁血管 • ③内皮细胞增生，形成球形血管壁内血 管．呈现“肾小球样结构”； • ④管腔大、管壁较薄的相对较大的微血管， 并形成血管心假菊形团结构； • ⑤大量管壁退变和钙化的新生血管；
肿瘤血管生成 及检测
重庆医科大学 病理教研室
叶秀峰
人体肿瘤大部分为实体瘤(solid tumors)。实体瘤瘤组织由瘤细胞和间质构成， 后者主要包括血管、淋巴管、结缔组织、炎 细胞及细胞外基质等成分。其中，血管和结 缔组织起营养、支持瘤细胞的作用。
• 肿瘤内的新生血管和淋巴管分别通过 血管生成(angiogenesis)和淋巴管生 成(1ymphangiogenesis)实现的，并 在肿瘤的生长和扩散(侵袭和转移)中起 重要作用。已有研究证明，肿瘤血管 生成活跃程度对组织病理分级、放射 治疗以及在预后判断上都有重要的评 估价值。
• 血管生成是指活体组织在已存在的微血管床 上芽生(sprouting)出新的以毛细血管为主的 血管系统的过程。 • 有别于胚胎时期由早期内皮细胞分化形成新 血管的过程即血管形成(vasculogenesis) • (二)血管生成的研究方法 • 鸡胚绒毛尿囊膜试验 • 角膜移植实验
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第一节 肿瘤血管生成的基本过程 一、血管生成现象 (一)血管生成的概念 1945年Algire提出了“肿瘤血管生成 (tumor angiogenesis)”或“血管新生化 (neovasclarzation)”概念。对血管生成 重要性的认识，特别是提出“肿瘤生长 依赖于血管生成”观点，始于1 971年 Folkman对肿瘤血管生成的研究报道。
• ⑥增生血管丛呈蛇形密集排列，形成肿瘤与瘤 周组织间的血管屏障； • ⑦血管内皮区域性极度增生，呈片状的梭形细 胞，构成“假肉瘤化”。
• 二、肿瘤微血管的生物学特性 • ①低反应性 • ②高通透性 • ③低供氧能力
• 最近，Vogelstein B和Kinzler KW采用基因表 达的系列分析(serial analysis of gene expression SAGE)方法，比较研究了结直肠 癌和正常肠黏膜血管内皮细胞的基因表达差异。 结果发现．二者基因表达存在差异。他们得到 了79种差异表达的转录子，其中TEM8仅表达 于肿瘤内皮而不表达于黄体形成中的内皮细胞， 提示肿瘤血管生成和生理状态下的血管生成有 明显不同。这一发现为血管生成的基础和临床 研究提供了重要资料，也引起了血管生成和肿 瘤治疗研究者的重视。
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二．肿瘤血管生成的基本过程 (一)血管生成的基本过程 血管生成的基本步骤是 ①血管生成因子的产生过多使之与抑制因子失 衡，导致内皮细胞激活，产生血管生成表型； • ②血管部位细胞外基质改变、基底膜降解，内 皮细胞芽生、增殖和迁移；
• ③新生内皮细胞索形成管状毛细血管襻 及管腔； • ④新生血管管腔的贯通。内皮细胞凋亡、 脱离基底膜和血管壁细胞改变可能是血 管消退的主要病理学事件。 • (二)肿瘤血管生成的过程 • 1．肿瘤生长的阶段性 • ①无血管期(avascular phase)或称血管 前期(prevascular phase) • 肿瘤直径不超过1～2mm