昼夜节律系统与成人昼夜节律睡眠觉醒障碍
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ＳＣＮ分子调控系统是由昼夜节律基因及其蛋白 质产物主导的转录 －翻译负反馈自动调节环路组 成，这是整个生物节律的核心要素（Ｐｉｇｇｉｎｓ．２００２）。 正常 情 况 下，时 钟 管 理 基 因 Ｂｍａｌ１和 生 物 钟 基 因 Ｃｌｏｃｋ相 互 结 合 形 成 异 源 二 聚 体，结 合 到 Ｐｅｒ１２， Ｃｒｙ１２上游的 Ｅｂｏｘ，形成节律性输出的起点及反馈 环，驱动 Ｐｅｒ、Ｃｒｙ的转录；负向环路主要由 ｍＰｅｒ和 ｍＣｒｙ组 成，表 达 产 物 ＰＥＲ 蛋 白、ＣＲＹ 蛋 白 形 成 ＰＥＲＣＲＹ异性二聚体进入细胞核，ＣＲＹ蛋白自身也 可独立进入细胞核，直接作用于 Ｃｌｏｃｋ和 Ｂｍａｌ１，抑 制 ＣｌｏｃｋＢｍａｌ１的活性，从而抑 制 Ｐｅｒ１２和 Ｃｒｙ１２ 的转录（图 １）。除此之外，还有 Ｄｅｃ基因、Ｎｐａｓ２基 因、Ｆｂｘｌ基因、Ｃｓｎｋ基因等近 ２０种重要的生物钟基 因逐渐被发现。
时间生物学和睡眠医学在很长一段时间内处于 各自发展的阶段，甚至越离越远，这与多方面因素有 关［５］。随着睡眠医学技术的发展及研究的深入，昼 夜节律系统对睡眠的影响受到越来越多学者的关 注。从理论研究到临床治疗，昼夜节律已成为睡眠 医学当中不可或缺的组成部分。
二、昼夜节律系统的核心原理 昼夜节律系统，亦可称之为生物钟系统。大部 分人的生物节律略大于 ２４小时，这种节律周期由基 因决定，即 使 在 恒 定 黑 暗 的 条 件 中 依 然 维 持 不 变。 因此将恒定条件下的节律周期称为自由运行周期， 一般用希腊字母 τ（ｔａｕ）表示。对于人类而言，生 活等各方面节律需与外界的昼夜节律（２４小时）保 持一致，外界的某些刺激因素可以使昼夜节律前移 或 后移。这些外界刺激因素称之为“ｚｅｉｔｇｅｂｅｒｓ”，即
昼夜节律影响着地球上的所有生物组节律性的表达关联睡眠、饮食、情 绪、代谢 等 多 方 面 的 功 能［２］。 近 期，昼 夜 节 律 系 统 与睡眠系统之间的联系是研究者们关注的热点。
随着经济的高速发展以及生活方式的转变，长 期、反复的生活作息与内源性昼夜节律之间的不协 调，常常会引起失眠和（或）过度嗜睡等症状。２０１４ 年美国睡眠医学会发布的《国际睡眠障碍分类（第 ３ 版 ）》（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｔｈｉｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＣＳＤ３）中 将 这 类 睡 眠 疾 病 统 称 为 昼 夜节 律 睡 眠 觉 醒 障 碍 （ｃｉｒｃａｄｉａｎｒｈｙｔｈｍ ｓｌｅｅｐｗａｋｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＣＲＳＷＤ）［３］。 本 文 针 对 昼 夜 节 律 系 统 及 其与睡眠的联系进行梳理，同时结合昼夜节律睡眠 觉醒障碍的发病机制等临床研究进展，以期加强临 床医生对该病的认识，同时为今后的临床实践提供 基础和方向。
上海市科委项目（１６４０１９３１８００）资助课题 △ 通讯作者 ｉｃｙｆ１９６８＠１６３．ｃｏｍ
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生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 １期
授时因子。 光性授时因子和非光性授时因子经过加工形成
神经信号传入振荡器，经过分子振荡，主生物钟信号 通过某些输出通路调控下游一系列生命过程，包括 控制睡眠觉醒活动、自主神经活动、下丘脑垂体内 分泌活动等。目前的研究着重于 ＳＣＮ如何从内部 和外部环境获得输入信号，其如何与大量的外周生 物钟相互作用从而调控不同的节律，以及这些功能 又是如何影响健康和疾病。
一、昼夜节律研究的发展 数个世纪以来，人们观察到植物和动物的活动 有近似 ２４小时的节律性，这些生物节律被理所当然 的认为 与 外 周 环 境 的 光暗 （ｌｉｇｈｔｄａｒｋ，ＬＤ）周 期 有 关，甚至 一 度 认 为 是 光 照 的 直 接 结 果。直 到 １７２９ 年，法国天文学家德梅朗（ＪｅａｎＪａｃｑｕｅｓｄ＇Ｏｒｔｏｕｓｄｅ Ｍａｉｒａｎ）发现含羞草即使持续处于黑暗环境中也依 旧保持白天开放、晚上合拢的状态。这是研究者们 第一次发现在没有外界时间线索的情况下，生物依 旧能展现出昼夜活动的节律性及持续性。 ７０年代，研究者们发现视交叉上核 （ｓｕｐｒａｃｈｉ ａｓｍａｔｉｃｎｕｃｌｅｕｓ，ＳＣＮ）并逐渐挖掘出其作为主控时 钟的作用。８０年代，ＪｅｆｆｒｅｙＣ．Ｈａｌｌ、ＭｉｃｈａｅｌＲｏｓｂａｓｈ
生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 １期
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昼夜节律系统与成人昼夜节律睡眠觉醒障碍
付 聪１ 于 欢２ 陈云飞１，△
（１上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 ２００４３７；２复旦大学附属华山医院 上海 ２０００４０）
摘要 昼夜节律是存在于所有生命体中、接近 ２４小时的内源性生物节律。昼夜节律与社会或环境 节律的长期不同步，会引起睡眠、情绪等一系列变化。本文阐述了昼夜节律系统与睡眠之间的联 系，重点介绍成人昼夜节律睡眠觉醒障碍疾病的临床研究成果，以期加强临床医生对该病的认识和 诊治。 关键词 昼夜节律；睡眠；昼夜节律睡眠觉醒障碍 中图分类号 Ｒ７４１
以及 ＭｉｃｈａｅｌＷ．Ｙｏｕｎｇ成功从果蝇身上分离出 ｐｅ ｒｉｏｄ基因，其编码蛋白 ＰＥＲ保持稳定的振荡周期。 ９０年 代 ＭｉｃｈａｅｌＷ．Ｙｏｕｎｇ课 题 组 发 现 节 律 基 因 ｔｉｍｅｌｅｓｓ编码的 ＴＩＭ 蛋白与 ＰＥＲ结合，进入细胞核 从而抑制 ｐｅｒｉｏｄ基因的活性。研究者们从细胞蛋白 水平的层面解释了周期节律的抑制反馈环路。随后 ＭｉｃｈａｅｌＷ．Ｙｏｕｎｇ又发现 ｄｏｕｂｌｅｔｉｍｅ编码的 ＤＢＴ蛋 白可以延迟 ＰＥＲ蛋白的积累，从而揭示了震荡周期 为何 稳 定 维 持 在 ２４小 时 左 右。 正 是 ＪｅｆｆｒｅｙＣ． Ｈａｌｌ、ＭｉｃｈａｅｌＲｏｓｂａｓｈ以及 ＭｉｃｈａｅｌＷ．Ｙｏｕｎｇ在生 物钟分子机制方面的杰出贡献，三位于 ２０１７年获诺 贝尔生理或医学奖［４］。
时间生物学和睡眠医学在很长一段时间内处于 各自发展的阶段，甚至越离越远，这与多方面因素有 关［５］。随着睡眠医学技术的发展及研究的深入，昼 夜节律系统对睡眠的影响受到越来越多学者的关 注。从理论研究到临床治疗，昼夜节律已成为睡眠 医学当中不可或缺的组成部分。
二、昼夜节律系统的核心原理 昼夜节律系统，亦可称之为生物钟系统。大部 分人的生物节律略大于 ２４小时，这种节律周期由基 因决定，即 使 在 恒 定 黑 暗 的 条 件 中 依 然 维 持 不 变。 因此将恒定条件下的节律周期称为自由运行周期， 一般用希腊字母 τ（ｔａｕ）表示。对于人类而言，生 活等各方面节律需与外界的昼夜节律（２４小时）保 持一致，外界的某些刺激因素可以使昼夜节律前移 或 后移。这些外界刺激因素称之为“ｚｅｉｔｇｅｂｅｒｓ”，即
昼夜节律影响着地球上的所有生物组节律性的表达关联睡眠、饮食、情 绪、代谢 等 多 方 面 的 功 能［２］。 近 期，昼 夜 节 律 系 统 与睡眠系统之间的联系是研究者们关注的热点。
随着经济的高速发展以及生活方式的转变，长 期、反复的生活作息与内源性昼夜节律之间的不协 调，常常会引起失眠和（或）过度嗜睡等症状。２０１４ 年美国睡眠医学会发布的《国际睡眠障碍分类（第 ３ 版 ）》（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆｓｌｅｅｐ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｔｈｉｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＣＳＤ３）中 将 这 类 睡 眠 疾 病 统 称 为 昼 夜节 律 睡 眠 觉 醒 障 碍 （ｃｉｒｃａｄｉａｎｒｈｙｔｈｍ ｓｌｅｅｐｗａｋｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＣＲＳＷＤ）［３］。 本 文 针 对 昼 夜 节 律 系 统 及 其与睡眠的联系进行梳理，同时结合昼夜节律睡眠 觉醒障碍的发病机制等临床研究进展，以期加强临 床医生对该病的认识，同时为今后的临床实践提供 基础和方向。
上海市科委项目（１６４０１９３１８００）资助课题 △ 通讯作者 ｉｃｙｆ１９６８＠１６３．ｃｏｍ
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生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 １期
授时因子。 光性授时因子和非光性授时因子经过加工形成
神经信号传入振荡器，经过分子振荡，主生物钟信号 通过某些输出通路调控下游一系列生命过程，包括 控制睡眠觉醒活动、自主神经活动、下丘脑垂体内 分泌活动等。目前的研究着重于 ＳＣＮ如何从内部 和外部环境获得输入信号，其如何与大量的外周生 物钟相互作用从而调控不同的节律，以及这些功能 又是如何影响健康和疾病。
一、昼夜节律研究的发展 数个世纪以来，人们观察到植物和动物的活动 有近似 ２４小时的节律性，这些生物节律被理所当然 的认为 与 外 周 环 境 的 光暗 （ｌｉｇｈｔｄａｒｋ，ＬＤ）周 期 有 关，甚至 一 度 认 为 是 光 照 的 直 接 结 果。直 到 １７２９ 年，法国天文学家德梅朗（ＪｅａｎＪａｃｑｕｅｓｄ＇Ｏｒｔｏｕｓｄｅ Ｍａｉｒａｎ）发现含羞草即使持续处于黑暗环境中也依 旧保持白天开放、晚上合拢的状态。这是研究者们 第一次发现在没有外界时间线索的情况下，生物依 旧能展现出昼夜活动的节律性及持续性。 ７０年代，研究者们发现视交叉上核 （ｓｕｐｒａｃｈｉ ａｓｍａｔｉｃｎｕｃｌｅｕｓ，ＳＣＮ）并逐渐挖掘出其作为主控时 钟的作用。８０年代，ＪｅｆｆｒｅｙＣ．Ｈａｌｌ、ＭｉｃｈａｅｌＲｏｓｂａｓｈ
生理科学进展 ２０１９年第 ５０卷第 １期
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昼夜节律系统与成人昼夜节律睡眠觉醒障碍
付 聪１ 于 欢２ 陈云飞１，△
（１上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 ２００４３７；２复旦大学附属华山医院 上海 ２０００４０）
摘要 昼夜节律是存在于所有生命体中、接近 ２４小时的内源性生物节律。昼夜节律与社会或环境 节律的长期不同步，会引起睡眠、情绪等一系列变化。本文阐述了昼夜节律系统与睡眠之间的联 系，重点介绍成人昼夜节律睡眠觉醒障碍疾病的临床研究成果，以期加强临床医生对该病的认识和 诊治。 关键词 昼夜节律；睡眠；昼夜节律睡眠觉醒障碍 中图分类号 Ｒ７４１
以及 ＭｉｃｈａｅｌＷ．Ｙｏｕｎｇ成功从果蝇身上分离出 ｐｅ ｒｉｏｄ基因，其编码蛋白 ＰＥＲ保持稳定的振荡周期。 ９０年 代 ＭｉｃｈａｅｌＷ．Ｙｏｕｎｇ课 题 组 发 现 节 律 基 因 ｔｉｍｅｌｅｓｓ编码的 ＴＩＭ 蛋白与 ＰＥＲ结合，进入细胞核 从而抑制 ｐｅｒｉｏｄ基因的活性。研究者们从细胞蛋白 水平的层面解释了周期节律的抑制反馈环路。随后 ＭｉｃｈａｅｌＷ．Ｙｏｕｎｇ又发现 ｄｏｕｂｌｅｔｉｍｅ编码的 ＤＢＴ蛋 白可以延迟 ＰＥＲ蛋白的积累，从而揭示了震荡周期 为何 稳 定 维 持 在 ２４小 时 左 右。 正 是 ＪｅｆｆｒｅｙＣ． Ｈａｌｌ、ＭｉｃｈａｅｌＲｏｓｂａｓｈ以及 ＭｉｃｈａｅｌＷ．Ｙｏｕｎｇ在生 物钟分子机制方面的杰出贡献，三位于 ２０１７年获诺 贝尔生理或医学奖［４］。