PPT课件-毒理学基础第一章 绪论

第四节 毒理学展望
（二）表观遗传毒理学
1. 表观遗传毒理学（epigenetic toxicology）是建立在表观遗传学基础上的新的毒理 学研究领域。表观遗传毒理学重点研究外源性有害因素引起的不涉及DNA序列变化 的转录后调控改变、调控机制及其与毒性的关系。 2. 表观遗传毒理学研究具体包括DNA甲基化（DNA methylation）、组蛋白修饰 （histone modification）、非编码RNA（non-coding RNA）和染色质重塑（chromatin remodeling）等。 3. 外源性有害因素可以通过引起表观遗传学改变导致毒性和健康危害，表观遗传毒 理学在生长发育、出生缺陷、生殖、免疫、神经、肿瘤、心血管疾病和衰老等研究 当中均具有重要作用。
第三节 毒理学应用
（二）毒理学安全性评价
1. 毒理学安全性评价主要通过体内和体外试验方法，结合人群暴露评估，阐明受试物的 毒性和潜在危害，达到确保人群健康的目的。 2. 安全性评价通常遵循分层或阶段试验（tiered testing）、成组或组合试验（battery testing）的原则。 3. 第一阶段试验包括：急性毒性试验、局部毒性试验和短期重复剂量（亚急性）毒性试 验 。 第二阶段试验包括：亚慢性毒性试验；可先进行遗传毒性试验（常需3～4个试验组 合） 再进行亚慢性毒性试验 ；或通过代谢试验/药物或毒物代谢动力学试验再进行亚慢性 毒性试验。第三阶段试验包括：生殖毒性试验、致畸（发育毒性）试验、慢性（长期） 毒性试验以及致癌试验。应根据第一、二阶段试验结果，决定是否进行第三阶段试验。
3. 1775年英国著名职业医学与毒理学家、医生Pott（1714—1788）发现了烟囱清扫工 接触多环芳烃（PAH）及煤焦油与其患阴囊癌之间的因果关系，这是多环芳烃致 癌作用的首例报道；
4. Magendie（1783—1855）、Orfila（1787—1853）和Bernard（1813—1878）等人开 始了实验毒理学的创新性研究工作。
第三节 毒理学应用
（四）法规毒理学
法规毒理学不同于常规的和探索性的毒理学研究和安全性评价，是依据相关 法律法规和技术规范开展的毒理学安全性评价工作。 （1）新药毒理学安全性评价 （2）农药毒理学安全性评价 （3）化妆品毒理学安全性评价 （4）化学品毒理学安全性评价 （5）保健食品安全性评价 （6）医疗器械安全性评价
第二节 毒理学简史
（三）学科发展期
1. 通常认为现代毒理学的发展始于20世纪初叶； 2. 在Wiley（1844—1930）倡导下，1906年通过了第一部《美国食品与药品法》； 3. 1918年Journal of Industrial Hygiene创刊； 4. 1930年，总统Hoover签署法令，美国国立卫生研究院（NIH）正式成立； 5. 1938年成立了美国食品与药品管理局（FDA）； 6. 1955年，出版了《食品、药品和化妆品中化学物的安全性评价》； 7. “反应停事件”和Carson的《寂静的春天》的出版（1962） 推动了毒理学科学的发展； 8. 1961年美国毒理学会成立，1964年欧洲毒理学会成立； 9. 1980年世界各大洲毒理学会共同组建了国际毒理学联合会。
第三节 毒理学应用
（三）风险评估
1. 风险评估主要通过毒理学研究和毒性试验，结合人群流行病学调查资料，系统评 价外源性有害因素暴露对人类和生态的潜在损害作用，并对产生这种损害作用的证 据的强度或风险评估的不确定性进行评价。 2. 风险评估主要包括四个步骤：危害识别（hazard identification）、剂量-反应评定 （dose-response assessment）、暴露评定/接触评估（exposure assessment）和风险表 征（risk characterization）。 3. 风险评估受不确定性（uncertainty）和变异性（variation）影响，需要结合暴露评 估、毒理学研究、关联分析和询证决策来确定风险评估结果的科学性与准确性。
第一节 毒理学概述
（三）机制毒理学
1. 机制毒理学重点研究外源性有害因素对生物系统产生损害作用的机制。 2. 机制毒理学可应用在生物医学、药学、临床医学和环境医学等许多领域。
（1）探索毒物作用模式和有害结局通路 ； （2）开展毒理学安全性评价； （3）指导中毒的临床救治； （4）生物标志筛查以及新药筛选和新药研发； （5）确定优先控制环境污染物； （6）进行毒性预测预警。
第四节 毒理学展望
（四）计算毒理学
1.计算/预测毒理学（computational/predictive toxicology）是新的毒理学分支。 2. 计 算 / 预 测 毒 理 学 以 计 算 化 学 （ computational chemistry ） 、 计 算 生 物 学 （computational biology/in silico biology）或生物信息学及系统生物学为基础，运 用先进的高通量（high throughput）、高内涵（high contents）和高灵敏（high resolution）测试方法，通过毒理学研究和数据挖掘建模，高效快速筛检和预测外 源化学物的毒性和有害健康效应，确定并定量表征有毒物质暴露的风险 （quantitative risk assessment）。
第一节 毒理学概述
（二）描述毒理学
1. 描述毒理学主要进行外源性有害因素的毒性描述、毒性鉴定和毒性表型锚定。 2. 描述毒理学通常采用体内、体外和人群研究方法获取外源性有害因素在特定暴 露条件下的毒性资料，这些毒性资料是毒理学研究的重要基础数据。 3. 描述毒理学既可为机制毒理学研究提供线索，也可为毒理学安全性评价和管理 法规与干预措施的制订提供实验依据。
第二节 毒理学简史
第二节 毒理学简史
（一）学科萌芽期
1. 毒理学一词源于希腊文字“toxikon”，是指发射毒箭的弓或浸泡箭头的毒物（poison）。毒 物研究最早起源于对动物、植物和矿物毒物和中毒的研究，并常用来狩猎、作战和暗杀。 2. 神农在我国被誉为中医、草药和农业之父，同时，他也被毒理学界公认为是毒理学史上 里程碑式的人物。 3. 国外有关毒物和解毒剂的第一本著作出自埃及人，完稿于公元前1553—前1500年间，后 被德国古埃及学家Ebers发现并以他的名字命名为Ebers文稿。 4. 古希腊的主要代表人物有Pathagoras（公元前580—前489年），他提出了因果关系理论和 体液平衡理论；Hippocrates（公元前460—前355年），他强调了营养与饮食的重要性，认 为健康是体液平衡的结果，空气、水、土壤、气候等环境因素均能影响健康。
第四节 毒理学展望
（六）转化毒理学
1. 转化毒理学（translational toxicology）是研究如何将毒理学的基础研究成果发展 转化为能应用于环境与人群监测、环境相关疾病的早期诊断治疗和预防、安全性评 价、危险度评定和危险性管理的理论、方法、技术、产品和防控措施的一门新兴的 毒理学分支学科。 2. 有针对性地解决环境、生态、职业、食品、药品、新物质和新材料安全等全球性 公共卫生问题，不仅是转化毒理学研究的根本任务，也是现代毒理学发展的主要方 向与目标。
第一节 毒理学概述
（四）管理毒理学
1. 管理毒理学指在描述毒理学和机制毒理学研究的基础上进行科学决策与管理， 其具体管理过程由政府相关管理部门主导，毒理学家从专业的角度协助政府部 门制定相关法律法规、技术规范和管理措施，以确保进入市场的化学品、药品、 食品、保健品、化妆品等足够安全，达到保护环境和保障人群健康的目的。 2. 毒理学应用更多地体现在政府管理，我们通常称之为法规毒理学，它不同于 常规的和探索性的毒理学研究和安全性评价，是依据相关法律法规和技术规范 开展的毒理学安全性评价工作。
第四节 毒理学展望
（五）管理毒理学
1. 随着科学技术的进步，我国的管理毒理学也不断发展和日趋完善，结合我国国 情和国际惯例，建立了我国药品、食品、化学品和健康相关产品的管理体系及技 术规范。 2. 我国应尽快建立中国国家毒理学计划和毒理学数据库，加快制定并完善中国毒 理学专业教育、人员培训和资质认证制度，努力构建符合国际惯例和中国国情的 毒理学安全性评价体系，全面实施和推广GLP规范，制定、完善并严格执行有毒 物质管理法令、法规、标准、条例和措施。
第四节 毒理学展望
（三）替代毒理学
1. 以 “ 3R ” 原 则 为 导 向 设 计 的 实 验 方 法 被 定 义 为 毒 理 学 替 代 法 （ alternative toxicological methods）。 2. 1986年，欧洲通过了动物保护法，使“3R”理论更具体化。 3. 迄今，已在美国、英国、德国、意大利、荷兰、澳大利亚、新西兰等国设立了动 物实验替代法研究中心、基金会、信息中心和网站二十余个。 4. 随着组学技术、干细胞技术、微流控技术和器官芯片技术的发展，毒理学传统的 整体动物实验面临严峻挑战，毒理学替代方法已成为未来毒理学的重要发展方向和 大趋势。
第二节 毒理学简史
（二）学科形成期
1. Paracelsus（1493—1541） 是中世纪后期科学和医学史上的一位重要人物, 是毒理 学主要奠基人之一，他一生阐述了许多革命性的观点，一些观点沿用至今；
2. 意大利内科医生Ramazzini（1633—1714）首先描述了岩石工矽肺病、陶器工坐骨 神经痛和铅中毒，他被认为是职业医学的创始人；
第四节 毒理学展望
第四节 毒理学展望
（一）系统毒理学
1. 系统毒理学（systems toxicology）是在系统生物学基础上发展起来的一门新兴和前 沿的毒理学科分支。 2. 系统毒理学以毒理基因组学为基础，通过分析有害物质不同暴露（方式、剂量、时 间等）条件下的基因表达谱、蛋白质表达谱和毒物代谢谱的改变，结合传统毒理学的 研究资料，利用生物信息学和计算毒理学技术，系统研究外源化学物/环境应激因素与 生物系统（在分子、细胞、组织、器官和生物体整体水平上）的交互作用 （interactions），定量描述生物功能和毒性表型 ，阐明毒作用通路（toxicity pathways） 与生物学机制，揭示联合（复合）暴露效应，发现新的生物标志（biomarkers），并 深入进行安全性评价和健康风险评估，实现毒物毒性的快速检测和预测预警。
毒理学基础
第一章 绪论
孙志伟 首都医科大学公共卫生学院
目录
01 02 03 04
第一节 毒理学概述 第二节 毒理学简史 第三节 毒理学应用 第四节 毒理学展望
第一节 毒理学概述
第Байду номын сангаас节 毒理学概述
（一）毒理学定义
1. 毒理学（toxicology）的传统定义是研究外源化学物（xenobiotics）对生物体 （living organisms）损害作用（adverse effects）的学科。 2. 现代毒理学则是在传统毒理学基础上形成的，它已超越毒理学的传统定义，发展 成为研究所有外源有害因素（化学、物理和生物因素）对生物系统（living system） 的 损 害 作 用 和 生 物 学 机 制 （ biologic mechanisms ） ， 进 行 安 全 性 评 价 （ safety evaluation）和风险评估（risk assessment）的科学。现代毒理学可以划分为描述毒 理学（descriptive toxicology）、机制毒理学（mechanistic toxicology）和管理毒理 学（regulatory toxicology）三个主要研究领域。
第三节 毒理学应用
第三节 毒理学应用
（一）毒理学研究领域
随着现代毒理学的不断发展，毒理学在各个研究领域的应用日渐广泛和深入。 1. 现代毒理学的研究领域按功能分类可包括描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学； 2. 按应用领域分类可包括环境毒理学、生态毒理学、临床毒理学、职业毒理学、食品 毒理学、法医毒理学和放射毒理学等； 3. 按研究对象分类可包括纳米毒理学、颗粒物毒理学、金属毒理学、农药毒理学和受 体毒理学等； 4. 按研究手段分类可包括分析毒理学、分子毒理学、计算毒理学和基因组毒理学等； 5. 按毒作用的靶器官分类可包括心血管毒理学、肝脏毒理学和肾脏毒理学等。