第8章 化学制药工艺学 化学制药工艺学
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COX-2是炎症时COX的诱导形式，主要在炎症细胞中表 达，产生介导炎症和疼痛的前列腺素。NSAIDs对炎症的 有效治疗作用源于其对COX-2的抑制。而胃肠道穿孔、 溃疡、出血等不良反应则归于对COX-1的抑制。
COX-1
COX-2
385位酪氨酸
磺酰胺侧链的氮与 513位精氨酸和90 位组氨酸形成氢键
3、反应条件及影响因素
1）从反应物结构特征，分析上述缩合反应的区域选择性？
如果是酰氯反应，催化剂是多少mol? ④ 傅氏酰基化反应常用的溶剂有哪些？
方法1 醋酐法
3、工艺过程
方法1 醋酐法
（1）加料反应开始 将干燥的甲苯（CaCl2）和粉状无水ACl3，搅拌下缓慢滴加醋酸酐， 温度逐渐升高至90度，反应放出大量HCl。
（2）分离纯化 冷至室温，将反应液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中，搅拌至铝盐全部溶解 为止。分出甲苯层，有机层依次用水、5%NaOH和水洗，经干燥，减压 蒸馏，即得。
3、反应条件及影响因素
1）为何反应中用甲醇钠？
2）反应的配料比？
（二）塞来克西（8-1）的制备
1、工艺原理
2、工艺过程
等摩尔的8-3和8-4混合后，加入乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚和 等摩尔的4M盐酸，将混合物加热回流3h。HPLC检测反应终点。 冷却，减压浓缩，滴加水使产物结晶析出。过滤，用60%醇 和水洗涤滤饼，低温真空干燥，即得。收率为76.4%，含量 （HPLC）99.1%。异构体含量为0.57%。
=7
乙醇等 3h.ref 4M HCl <7 混合溶剂
DMAC 24h.室温 12M HCl <7
20h.30度
DMPU 室温 16h 6M HCl <7
NMP 室温 16h 6M HCl <7
异构体含 收率
量
-
46%
0.57% 76.4%
-
89.6%
0.16% 83% 0.03% 85%
Contents
1、工艺原理
2、工艺过程
氩气保护下，将对甲基苯乙酮溶于甲醇中并加入25%的甲醇钠甲醇溶液。将混 合物搅拌5分钟，加入三氟乙酸乙酯。回流24 h后，将混合物冷至室温并浓缩。 加入100ml的10%的盐酸并将混合物用乙酸乙酯萃取四次，萃取液用无水硫 酸镁干燥，过滤并浓缩，得棕色油状物，收率94%。产物无须进一步纯化，可 直接投入下一步反应。
第八章 塞来克西的生产工艺原理
Contents
1
概述
2 合成路线及其选择
3 生产工艺原理及其过程
4 原辅材料的制备、综合 利用与三废处理
第一节 概 述
塞来克西
1999年1月在美国首次上市的 第一个Ⅱ型环氧化酶(COX-2) 选择性抑制剂。临床上用来治 疗骨关节炎和类风湿性关节炎 等炎症性疾病。
环氧酶(COX)的2个异构体COX-1和COX-2催化人体前列 腺素的合成。COX-1是正常的细胞组成蛋白，在正常组 织中表达，维持体内前列腺素的生理功能，包括胃肠粘膜 的保护功能。
89.6%
方法二：DMPU为溶剂
1）其结构中羰基具有强烈的吸电子效应，是一种 非质子的极性溶剂，具有高沸点、低熔点，在过滤、 蒸馏、溶剂萃取等工艺操作中使用方便。
2）毒性极低，对人体危害微不足道，也减少了对 环境的污染。
1,3-二甲基丙撑脲
3）由于它具有极强的溶解性，能溶解有机物、无 机物、树脂、聚合物等，并对各种试剂具有活化性 质，还能与其它高沸点溶剂混溶；具有极好的稳定 性，在热的强碱和酸性条件下都很稳定，还具有耐 水性及对光、氧的稳定性。 因此，DMPU应用到有机化学反应中能促进反应物 溶解，加快反应速度，提高反应收率，还能替代毒 性较大的溶剂。
二、8-1的合成分析（反应溶剂的影响）
（一）乙醇为环合溶剂
rt 24h Ar
46%
1、中性条件
2、酸性条件下（催化作用）
76.4% 99.1%
乙醇，甲醇，MTBE 4M HCl 回流 rt 3h
0.57%
（二）酰胺类溶剂（极性非质子溶剂）
方法一：N,N-二甲基乙酰胺为溶剂
讨论：所用溶剂为何能加快反应速率 提高收率？
1
概述
2 合成路线及其选择
3 生产工艺原理及其过程
4 原辅材料的制备、综合 利用与三废处理
第三节 生产工艺原理及其过程
具有实用价值的生产工艺路线如下：
（一）对甲基苯乙酮的制备
1、工艺原理
方法1 醋酐法
86%
2、反应条件及影响因素
① 该反应的副反应可能有哪些？
② AlCl3的作用？ ③ 烷基化AlCl3用量为0.1mol, 而酰基化反应催化剂AlCl3的用量为2.1 mol，为什么？
+
+ 120位精氨酸
+
385位酪氨酸
+
120位精氨酸
Contents
1
概述
2 合成路线及其选择
3 生产工艺原理及其过程
4 原辅材料的制备、综合 利用与三废处理
第二节 合成路线及其选择
追溯求原法
讨论：反应的产物是否唯一？分析原因。
一、8-3的合成分析
讨论：如何评价8-3的两条合成路径？ 反应中可能的副产物有哪些？
（一）对甲基苯乙酮的制备
1、工艺原理
方法2 酰氯法
65%
2、反应条件及影响因素
方法2 酰氯法
① 乙酰氯需要在无水条件下与三氯化铝结合,为什么？
② 反应中三氯化铝的用量为1.1mol
3、工艺过程
将等摩尔的无水三氯化铝与乙酰氯在加热情况下静置使之结合， 再向其中滴入溶于二硫化碳的甲苯。收率为65%
（二）8-3的制备
1,3-二甲基丙撑脲
DMPU在药物制剂中的应用 生物体的表皮是一道生理屏障，它阻止体 外物质的进入，因此外用制剂中需要加入 能促进皮肤吸收的溶剂。这种溶剂应符合 以下需求：活性药物基团能快速可靠地到 达损伤的部位：不刺激皮肤，无毒；长时 间保存稳定。DMPU能够溶解多种药物， 对人体几乎没有毒性，具备以上要求，因 此它能作为药物辅料使用。以DMPU和其 它辅料及药物配成药剂能促进药物的溶解 与混合，增强该药的稳定性和透皮吸收能 力，延长药物的作用时间。
83% 0.16%
方法三：以NMP为溶剂
1-甲基-2-吡咯烷酮
具有粘度低，化学稳定性和 热稳定性好，极性高，挥发 性低，能与水及许多有机溶 剂无限混溶等优点。
85% 0.03%
后三个方法反应条件温和，产品纯度及收率较高，但酰胺类溶剂 用量大，成本较高！
溶剂
反应温度 催化剂 pH
乙醇
24h.ref -
COX-1
COX-2
385位酪氨酸
磺酰胺侧链的氮与 513位精氨酸和90 位组氨酸形成氢键
3、反应条件及影响因素
1）从反应物结构特征，分析上述缩合反应的区域选择性？
如果是酰氯反应，催化剂是多少mol? ④ 傅氏酰基化反应常用的溶剂有哪些？
方法1 醋酐法
3、工艺过程
方法1 醋酐法
（1）加料反应开始 将干燥的甲苯（CaCl2）和粉状无水ACl3，搅拌下缓慢滴加醋酸酐， 温度逐渐升高至90度，反应放出大量HCl。
（2）分离纯化 冷至室温，将反应液倒入碎冰和浓盐酸的混合物中，搅拌至铝盐全部溶解 为止。分出甲苯层，有机层依次用水、5%NaOH和水洗，经干燥，减压 蒸馏，即得。
3、反应条件及影响因素
1）为何反应中用甲醇钠？
2）反应的配料比？
（二）塞来克西（8-1）的制备
1、工艺原理
2、工艺过程
等摩尔的8-3和8-4混合后，加入乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚和 等摩尔的4M盐酸，将混合物加热回流3h。HPLC检测反应终点。 冷却，减压浓缩，滴加水使产物结晶析出。过滤，用60%醇 和水洗涤滤饼，低温真空干燥，即得。收率为76.4%，含量 （HPLC）99.1%。异构体含量为0.57%。
=7
乙醇等 3h.ref 4M HCl <7 混合溶剂
DMAC 24h.室温 12M HCl <7
20h.30度
DMPU 室温 16h 6M HCl <7
NMP 室温 16h 6M HCl <7
异构体含 收率
量
-
46%
0.57% 76.4%
-
89.6%
0.16% 83% 0.03% 85%
Contents
1、工艺原理
2、工艺过程
氩气保护下，将对甲基苯乙酮溶于甲醇中并加入25%的甲醇钠甲醇溶液。将混 合物搅拌5分钟，加入三氟乙酸乙酯。回流24 h后，将混合物冷至室温并浓缩。 加入100ml的10%的盐酸并将混合物用乙酸乙酯萃取四次，萃取液用无水硫 酸镁干燥，过滤并浓缩，得棕色油状物，收率94%。产物无须进一步纯化，可 直接投入下一步反应。
第八章 塞来克西的生产工艺原理
Contents
1
概述
2 合成路线及其选择
3 生产工艺原理及其过程
4 原辅材料的制备、综合 利用与三废处理
第一节 概 述
塞来克西
1999年1月在美国首次上市的 第一个Ⅱ型环氧化酶(COX-2) 选择性抑制剂。临床上用来治 疗骨关节炎和类风湿性关节炎 等炎症性疾病。
环氧酶(COX)的2个异构体COX-1和COX-2催化人体前列 腺素的合成。COX-1是正常的细胞组成蛋白，在正常组 织中表达，维持体内前列腺素的生理功能，包括胃肠粘膜 的保护功能。
89.6%
方法二：DMPU为溶剂
1）其结构中羰基具有强烈的吸电子效应，是一种 非质子的极性溶剂，具有高沸点、低熔点，在过滤、 蒸馏、溶剂萃取等工艺操作中使用方便。
2）毒性极低，对人体危害微不足道，也减少了对 环境的污染。
1,3-二甲基丙撑脲
3）由于它具有极强的溶解性，能溶解有机物、无 机物、树脂、聚合物等，并对各种试剂具有活化性 质，还能与其它高沸点溶剂混溶；具有极好的稳定 性，在热的强碱和酸性条件下都很稳定，还具有耐 水性及对光、氧的稳定性。 因此，DMPU应用到有机化学反应中能促进反应物 溶解，加快反应速度，提高反应收率，还能替代毒 性较大的溶剂。
二、8-1的合成分析（反应溶剂的影响）
（一）乙醇为环合溶剂
rt 24h Ar
46%
1、中性条件
2、酸性条件下（催化作用）
76.4% 99.1%
乙醇，甲醇，MTBE 4M HCl 回流 rt 3h
0.57%
（二）酰胺类溶剂（极性非质子溶剂）
方法一：N,N-二甲基乙酰胺为溶剂
讨论：所用溶剂为何能加快反应速率 提高收率？
1
概述
2 合成路线及其选择
3 生产工艺原理及其过程
4 原辅材料的制备、综合 利用与三废处理
第三节 生产工艺原理及其过程
具有实用价值的生产工艺路线如下：
（一）对甲基苯乙酮的制备
1、工艺原理
方法1 醋酐法
86%
2、反应条件及影响因素
① 该反应的副反应可能有哪些？
② AlCl3的作用？ ③ 烷基化AlCl3用量为0.1mol, 而酰基化反应催化剂AlCl3的用量为2.1 mol，为什么？
+
+ 120位精氨酸
+
385位酪氨酸
+
120位精氨酸
Contents
1
概述
2 合成路线及其选择
3 生产工艺原理及其过程
4 原辅材料的制备、综合 利用与三废处理
第二节 合成路线及其选择
追溯求原法
讨论：反应的产物是否唯一？分析原因。
一、8-3的合成分析
讨论：如何评价8-3的两条合成路径？ 反应中可能的副产物有哪些？
（一）对甲基苯乙酮的制备
1、工艺原理
方法2 酰氯法
65%
2、反应条件及影响因素
方法2 酰氯法
① 乙酰氯需要在无水条件下与三氯化铝结合,为什么？
② 反应中三氯化铝的用量为1.1mol
3、工艺过程
将等摩尔的无水三氯化铝与乙酰氯在加热情况下静置使之结合， 再向其中滴入溶于二硫化碳的甲苯。收率为65%
（二）8-3的制备
1,3-二甲基丙撑脲
DMPU在药物制剂中的应用 生物体的表皮是一道生理屏障，它阻止体 外物质的进入，因此外用制剂中需要加入 能促进皮肤吸收的溶剂。这种溶剂应符合 以下需求：活性药物基团能快速可靠地到 达损伤的部位：不刺激皮肤，无毒；长时 间保存稳定。DMPU能够溶解多种药物， 对人体几乎没有毒性，具备以上要求，因 此它能作为药物辅料使用。以DMPU和其 它辅料及药物配成药剂能促进药物的溶解 与混合，增强该药的稳定性和透皮吸收能 力，延长药物的作用时间。
83% 0.16%
方法三：以NMP为溶剂
1-甲基-2-吡咯烷酮
具有粘度低，化学稳定性和 热稳定性好，极性高，挥发 性低，能与水及许多有机溶 剂无限混溶等优点。
85% 0.03%
后三个方法反应条件温和，产品纯度及收率较高，但酰胺类溶剂 用量大，成本较高！
溶剂
反应温度 催化剂 pH
乙醇
24h.ref -