性早熟

【疾病名】性早熟【英文名】【缩写】【别名】【疾病代码】【ICD】【病因和发病机制研究的进展】1.病因研究进展 性早熟分为真性、假性和部分性性早熟，其病因及发病机制各不相同。

性早熟的常见病因见表1。

2.发病机制研究进展(1)真性性早熟的发病机制：①特发性性早熟：绝大多数的真性性早熟属于特发性性早熟。

约占女性病例80%以上，男性病例40%。

系因下丘脑的神经内分泌调节功能异常，中枢神经系统的兴奋性因素提前占优势，使下丘脑视前内侧核、弓状核提早产生过多的GnRH，导致下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，且功能亢进所致。

②中枢神经系统病变：少数真性性早熟是因中枢神经系统的器质性病变累及下丘脑-垂体，使之促性腺功能提前活跃，可有病毒性脑炎、脑膜炎、脑外伤、C D D C D D C D D C D D鞍上蛛网膜囊肿、脑积水及下丘脑、垂体、松果体等部位的肿瘤。

常见肿瘤为视交叉胶质瘤、颅咽管瘤、垂体微腺瘤、松果体瘤等。

下丘脑错构瘤(hamartoma)多位于第三脑室底灰结节与乳头体之间，是异位的神经组织过度增生形成，属先天发育异常，其中含有异位的分泌GnRH 的神经元，不受正常负反馈机制的抑制，当GnRH 呈脉冲样释放时即可导致性早熟。

③原发性甲状腺功能减低：原发性甲状腺功能减低即呆小病，若未经甲状腺素替代治疗，使病情持续存在，可因T 3，T 4分泌过少，负反馈作用减弱，导致下丘脑促甲状腺素释放激素(TRH)分泌增多，刺激腺垂体泌乳素(PRL)、促甲状腺素(TSH)分泌增加，而TSH，FSH，LH 均为糖蛋白，三者具有共同的α链，当腺垂体TSH 合成过多时，过剩的α链可引起FSH，LH 合成、分泌也同时增加，从而导致女童乳房发育，男童睾丸增大。

(2)假性性早熟的发病机制：①McCune-Albright 综合征：外周性性早熟伴多发性骨囊性纤维结构不良、皮肤片状棕褐色色素沉着(亦称牛奶咖啡斑)。

多数同时伴多种内分泌腺功能异常。

近年来对本病的发病机制已研究较清楚，认为本病属典型的假性性早熟。

多肽类激素对靶细胞或组织发挥作用需通过分布在细胞表面的激素受体、信息转导蛋白(G 蛋白)及其偶联的效应器(腺苷酸环化酶)来完成。

G 蛋白的作用是将细胞外信号从被激活的细胞表面受体传导给细胞内效应器。

G 蛋白是由3个不同的亚基，即α、β、γ亚基构成的异源三聚体，α亚基能结合二磷酸鸟苷(GDP)和GTP。

当对靶细胞具有刺激功能的配体与细胞表面的相应受体形成配体-受体复合物，该复合物作用于Gs 蛋白，使其α亚基对GDP 亲和力下降，而对GTP 的亲和力升高，故GTP 置换Gs 蛋白α亚基上的GDP，形成配体-受体-Gs 蛋白-GTP 复合物，从而导致α亚基与β、γ亚基解离并被激活，刺激腺苷酸环化酶活化，从而增加cAMP 合成，引起靶细胞功能活跃。

由于α亚基具有GTP 酶活性，能水解GTP 成为GDP，从而使α亚基重又与β、γ亚基整合，回复到原先的静止状态。

本征系因胚胎早期的体细胞内编码细胞膜上Gs 蛋白α亚基的基因发生点突变，使其第201位的精氨酸为组氨酸或半胱氨酸替代。

这可显著降低Gs 蛋白α亚基内在的GTP 酶活性，引起腺苷酸环化酶的持续激活，导致cAMP 水平的增高与积累，从而诱生激素反应细胞的增殖及自主性功能亢进。

故可出现多种内分泌腺的功能异C D D C D D C D D C D D常，其性早熟是由卵巢黄体化的滤泡囊肿自主性的产生过多的雌激素所致。

由于在胚胎早期的体细胞发生突变，故形成嵌合体，因此骨骼及皮损等病灶呈节段性分布。

②家族性高辜酮血症：也称家族性男性非GnRH 依赖性性早熟。

属常染色体显性遗传，仅男性发病。

系因LH 受体的基因发生点突变，致使该受体的第6跨膜区部位的第564位门冬氨酸为甘氨酸替代或第578位的门冬氨酸为酪氨酸替代，或第581位的胱氨酸为精氨酸替代，造成该受体在无LH 刺激下发生自主性功能激活，由于LH 受体是Gs 蛋白偶联型受体，通过Gs 蛋白的介导，引起腺苷酸环化酶的持续激活，导致cAMP 水平的增高与累积，从而产生性腺自主性功能亢进。

睾丸间质细胞在无LH 兴奋下自主性合成与分泌睾酮，使阴茎增大，阴毛早现并使曲细精管发育，睾丸增大，甚至可排精。

血清睾酮水平虽显著升高，但对GnRH 激发无LH，FSH 升高的应答反映，这是与GnRH 依赖性性早熟的主要区别之处。

女性体内虽也可出现相同的基因突变，但由于卵巢在无FSH 的联合作用下，仅LH 受体的功能激活，尚不足以启动其性腺类固醇激素的合成及卵泡发育，所以在女性不引起性早熟。

③肾上腺疾患：先天性肾上腺皮质增生症是引起典型假性性早熟的一个常见疾病。

本症是一组由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶先天性缺陷所导致的疾病。

酶缺陷的种类可有9种之多，但绝大多数为21羟化酶缺陷，占90%以上，11β羟化酶缺陷约占50%。

酶缺陷的根本原因是由于控制这些酶合成的基因突变所致。

本病为单基因遗传病，患儿均是基因缺陷的纯合子，故属常染色体隐性遗传。

编码21羟化酶的功能基因为CYP21B 基因，定位于第6号染色体的短臂上，该基因的突变可分为4类：点突变约占67%，30kb 片段缺失约占19%，基因转化约占8%，其他少见类型约占6%。

酶缺陷的结果是一方面导致糖皮质激素和盐皮质激素合成途径的终产物不足，其中皮质醇缺乏可反馈的引起垂体ACTH 分泌增多，刺激肾上腺皮质增生，并可引起皮肤、乳晕、外生殖器色素沉着，而醛固酮缺乏可引致一系列失盐的表现；另一方面又导致皮质激素生物合成途径的中间产物(17α孕烯醇酮，17α羟孕酮)堆积，由于患儿肾上腺皮质合成雄激素途径的各种酶并无缺陷，因此大量堆积的中间产物势必经该途径产生大量的脱氢异雄酮及雄烯二酮，造成患儿体内雄性激素异常增高。

脱氢异雄酮可促进骨骼的生C D D C D D C D D C D D长，促进毛发特别是阴毛、腋毛的增生及阴茎、阴蒂的发育，当体内的脱氢异雄酮自幼即持续的异常增高，在男童可引起假性性早熟，而女童则引起异性性早熟(外生殖器假两性畸形)。

11β羟化酶缺陷的患儿，还造成中间产物脱氧皮质酮的堆积，可引起高血压。

除先天性肾上腺皮质增生外，肾上腺后天性疾病如肾上腺肿瘤或增生，若产生过多的性激素，也可导致假性性早熟，但临床上比较少见。

④性腺肿瘤：因瘤体自律性分泌大量性激素所致。

常见有卵巢囊肿，儿科临床上所见的卵巢囊肿，多在数月后会自行消退，但有再发的可能。

卵巢的恶性肿瘤如颗粒细胞瘤和卵泡膜细胞瘤临床上也可见。

睾丸间质细胞瘤较少见。

⑤异位产生促性腺激素的肿瘤：瘤体产生促性腺激素样物质，也可刺激性腺分泌过多性激素，导致假性性早熟。

较为常见的为绒毛膜上皮癌及畸胎瘤，可分泌绒毛膜促性腺激素(HCG)、肝母细胞瘤可分泌类似LH 样物质。

⑥摄入外源性性激素：大量或长期服用含有性激素的药物或食物，或使用含性激素的护肤品，均可引起血液中性激素水平增高，导致假性性早熟，这种情况近年来有逐渐增多的趋势。

临床上较常见的是儿童误服避孕药，往往误服1，2片即可引起明显假性性早熟症状。

如果儿童较长期服用含有蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳等的制剂，由于其中含有较多的性激素，甚至促性腺因子，也可引起假性性早熟。

(3)部分性性早熟的发病机制：①单纯性乳房早发育：可能由于患儿的下丘脑稳定的负反馈调节尚未建立，当卵巢分泌的雌激素增多时，垂体FSH 的分泌无明显减少，造成E 2及FSH 一时性增高所致。

此外，摄入外源性性激素也可能在一段时间内引起单纯性乳房早发育，日久后才导致内生殖器官的异常发育。

②单纯性阴毛早现：可能由于患儿的肾上腺皮质过早的分泌脱氢异雄酮或阴毛、腋毛的毛囊上的受体对脱氢异雄酮过早的敏感有关。

【诊断研究进展】1.辅助诊断检查进展(1)实验室检查进展：①骨矿含量及骨密度：骨矿含量及骨密度是骨矿物质沉积状况的一种定量指标，在儿童期及青春期能较精确地反映骨骼的发育及成熟状态。

真性性早熟患儿C D D C D D C D D C D D的骨矿含量及骨密度大多较同龄儿显著增高，提前出现增长速率的峰值，且病情越重、病程越长，增高越显著。

经过有效治疗，随病情缓解，患儿骨矿含量及骨密度会有所下降。

但临床上也观察到，约1/3真性性早熟患儿，其骨矿含量及骨密度还低于同龄儿，表明这部分患儿的骨矿物质沉积明显不足。

可能是其由于性发育提前，骨骼生长加速，对钙及维生素D 的需要明显增加，但平时饮食中钙和维生素D 的摄入又明显不足所致。

②骨钙素：是成骨细胞分泌的一种由49～50个氨基酸残基组成的单链多肽，主要生理功能是促进骨组织矿物质沉积的正常钙化过程，从而促进骨基质的成熟。

血清骨钙素与骨组织中的骨钙素、骨矿含量、骨密度及骨组织的形态计量学指标均呈正相关，故可作为骨形成的一项敏感而特异的生化指标。

血清骨钙素测定可反映成骨细胞特别是新形成的成骨细胞的功能活动状态。

真性性早熟患儿的血清骨钙素水平提前出现正常青春期才出现的典型升高。

经过有效治疗，患儿的血清骨钙素水平会有所下降。

③性激素测定：性激素分泌有显著的年龄特点。

男童血清睾酮、女童血清雌二醇均在2岁前较高，2岁后下降并持续维持在低水平，至青春期再度升高，其水平与发育程度密切相关。

性早熟患儿的性激素水平较正常同龄儿显著升高，且病情越重，性激素水平越高。

性腺肿瘤者，性激素水平往往增高极甚。

先天性肾上腺皮质增生症患儿血清ACTH、17α羟孕酮及脱氢异雄酮均显著升高。

④促性腺激素测定：测定促性腺激素水平对鉴别真性和假性性早熟意义较大。

真性性早熟患者血清促性腺激素水平升高，假性性早熟患者由于血液中大量性激素对下丘脑-垂体的负反馈抑制作用，使其血清促性腺激素的水平明显低下，而分泌促性腺激素肿瘤者，则血清促性腺激素显著升高。

促性腺激素的分泌也具有与性激素类似的年龄差异，此外在青春期的早期阶段，其分泌特点为睡眠诱发的脉冲式释放，因此一般认为，一次血标本特别是白天抽取的一次血标本往往不能反映其真正的分泌水平。

如果能留取夜间12h 的尿液标本测定则意义较大。

但近年来出现的一些高灵敏度检测LH 的实验方法，如免疫放射法、免疫荧光法，特别是化学发光法，能够从白天随机抽取的一次血标本对中枢性性早熟作出有效的鉴别。

采用这些检测方法测定血清LH 水平，青春期前的儿童测不出，但对真性性早熟者中50%～70%的女性患儿、更高比例的男性患儿均可明显测出。

如果C D D C D D C D D C D D以睡眠时采集的系列血样来检测，则比单次随机的血标本更有效，并能反映出LH 的脉冲分泌情况。

⑤GnRH 兴奋试验：采用人工合成GnRH 静脉注射，能显著地促进腺垂体内贮存着的促性腺激素释放，通过注射前、后血液中促性腺激素水平变化的测定，可反映垂体促性腺激素的贮备状况，对鉴别真性和假性性早熟很有价值。