高钾血症治疗新药——Lokelma
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药学研究������Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１８ Ｖｏｌ.３７ꎬＮｏ.７
������４３３������
������药物信息������
高钾血症治疗新药———Ｌｏｋｅｌｍａ
张淑萍１ ꎬ王婷婷２ ꎬ冷佳蔚３
(１.空军青岛航空医学鉴定训练中心ꎬ山东 青岛 ２６６０７１ꎻ２.乳山市人民医院ꎬ山东 乳山 ２６４５００ꎻ ３.山东省食品药品检验研究院ꎬ山东 济南 ２５０１０１)
粪便中钾离子的排泄ꎮ 结合钾导致胃肠道内腔中的游离钾 浓度降低ꎬ从而降低血清中钾水平ꎮ ２ 药效学
在一项健康成人受试者的研究中ꎬＬｏｋｅｌｍａ 以每天 １ 次 给药 ５ ｇ 或 １０ ｇ 的剂量ꎬ持续 ４ ｄꎬ发现粪便中钾排泄的剂量 依赖性增加ꎬ相应地也观察到尿液中钾排泄和血清钾的剂量 依赖性降低ꎮ
商品名:Ｌｏｋｅｌｍａ 通用名:环硅酸钠锆 化学式:Ｎａ ~ １.５ Ｈ ~ ０.５ ＺｒＳｉ３ Ｏ９ ������２－３Ｈ２ Ｏ 结构式:环硅酸钠锆的晶体结构见图 １ꎮ
图 １ 环硅酸钠锆的晶体结构
１ 作用机制 Ｌｏｋｅｌｍａ( 环硅酸钠锆) 是一种非吸收性的硅酸锆ꎬ可以
优先捕捉钾离子ꎬ换取氢和钠ꎮ 体外研究中ꎬＬｏｋｅｌｍａ 对钾离 子有很高的亲和力ꎬ同样对其他阳离子也有高亲和力ꎬ如钙 离子和镁离子ꎮ Ｌｏｋｅｌｍａ 通过结合胃肠道内腔中的钾来增加
������４３４������
药学研究������Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１８ Ｖｏｌ.３７ꎬＮｏ.７
治疗患者ꎬ服药后的前 ４８ ｈ 期间血清钾水平指数变化率的差
异ꎮ 该研究符合其主要终点ꎬ与安慰剂组比较ꎬ２.５、５ 和 １０ ｇ
( 每天 ３ 次) 剂量组的血钾水平显著降低( Ｐ<０.００１) ꎮ 如表 １
中图分类号:Ｒ５８９.４ 文献标识码:Ａ 文章编号:２０９５－５３７５(２０１８)０７－０４３３－００２ ｄｏｉ:１０.１３５０６ / ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０１８.０７.０１８
２０１８ 年 ５ 月 １８ 日ꎬ美国食品药品监督管理局( ＦＤＡ) 宣 布批准阿斯利康公司的 Ｌｏｋｅｌｍａ( 环硅酸钠锆ꎬ曾用名 ＺＳ－９) 用于治疗成人患者的高钾血症( 血钾升高)ꎮ 高钾血症的特 征是血液中钾的水平升高ꎬ慢性肾病患者及使用普通救命药 物治疗心 力 衰 竭 的 患 者ꎬ 如 肾 素 血 管 紧 张 素 醛 固 酮 系 统 ( ＲＡＡＳ) 抑制剂治疗心衰的患者ꎬ其发生高钾血症的风险显 著升高ꎬ ＲＡＡＳ 抑 制 剂 类 药 物 可 增 加 血 液 中 的 钾 水 平ꎮ Ｌｏｋｅｌｍａ 是一种不溶性非吸收的化合物ꎬ它的结构可以优先 捕获钾离子ꎮ
Ｌｏｋｅｌｍａ 可以有效降低患有慢性肾病、心力衰竭、糖尿病和服
用 ＲＡＡＳ 抑制剂治疗患者的钾水平ꎮ
表 １ 从基线到 ４８ ｈ 的钾变化
平均血钾变化 / ｍｍｏｌ������Ｌ－１ (９５％置信区间)
样本量
安慰剂
１.２５ ｇ
２.５ ｇ
５ｇ
１０ ｇ
每天 ３ 次 每天 ３ 次 每天 ３ 次 每天 ３ 次
－０.６
－０.９
－１.１
(－０.６ꎬ－０.３) (－０.５ꎬ－０.２) (－０.７ꎬ－０.４) (－１.０ꎬ－０.７) (－１.３ꎬ－０.９)
Ｌｏｋｅｌｍａ 是一种无机的、不溶性化合物ꎬ不受酶代谢影 响ꎮ 一项大鼠体内质量平衡研究表明ꎬＬｅｋｅｌｍａ 在粪便中被 回收ꎬ没有全身吸收的证据ꎮ ４ 临床研究 ４.１ 研究 １ Ｌｏｋｅｌｍａ 在降低血钾方面的有效性通过高钾血 症患者(５ ~ ６.５ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ ꎬ平均钾 ５.３ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ ) 的一个两 部分、双盲、随机、安慰剂对照临床试验进行了验证ꎮ 患者的 平均年龄 为 ６６ 岁ꎬ５９％ 的 患 者 为 男 性ꎬ８６％ 为 白 种 人ꎮ 约 ６０％ 的患者患有慢性肾病ꎬ１０％ 患有心力衰竭ꎬ６２％ 患有糖尿 病ꎬ６７％的患者接受 ＲＡＡＳ 抑制剂治疗ꎮ
所有患者
－０.２
－０.３
－０.５
－０.５
－０.７
(－０.３ꎬ－０.２) (－０.４ꎬ－０.２) (－０.５ꎬ－０.４) (－０.６ꎬ－０.５) (－０.８ꎬ－０.７)
ｎ ＝ １５８ ｎ ＝ １５０ ｎ ＝ １３７ ｎ ＝ １５２
ｎ ＝ １４０
基线血钾 >５.５ ｍｍｏｌ������Ｌ－１
－０.４
－０.３
所示ꎬ从基线到钾变化的次要终点ꎬＬｏｋｅｌｍａ 降低血清钾在 ２.
５、５ 和 １０ ｇ 剂量组显示出剂量依赖性ꎮ 在每天 ３ 次给予 １０ ｇ 剂量的患者中ꎬ４８ ｈ 时血钾的平均降低量为－０.７ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ ꎮ
开始 血 钾 水 平 较 高 的 患 者 对 Ｌｏｋｅｌｍａ 有 更 好 的 应 答ꎮ
在试验的第一阶段( 急性阶段) ꎬ７５３ 例患者随机接受 ４ 种 Ｌｏｋｅｌｍａ 剂量(１.２５、２.５、５ 或 １０ ｇ) 中的 １ 种或安慰剂ꎬ在 前 ４８ ｈ 内每天 ３ 次ꎬ随餐服用ꎮ
急性阶段的主要终点是对比安慰剂治疗患者和 Ｌｏｋｅｌｍａ
பைடு நூலகம்
作者简介:张淑萍ꎬ女ꎬ副主任药师ꎬ研究方向:临床药学ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｚｈａｎｇｓｈｕｐｉｎｇ１１０３＠ １６３.ｃｏｍ 通信作者:冷佳蔚ꎬ女ꎬ研究方向:药品检验ꎬＴｅｌ:０５３１－８１２１６５７５ꎬＥ－ｍａｉｌ:１０４７５４４６７０＠ ｑｑ.ｃｏｍ
在每天 ３ 次服用 Ｌｏｋｅｌｍａ １０ ｇꎬ超过 ４８ ｈ 的高钾血症患 者中ꎬ开始治疗后 １ ｈ 观察到血清中钾减少ꎻ血清中钾浓度在 ４８ ｈ 治疗期间继续下降ꎮ 起始血清钾水平较高或是服用更 高剂量 Ｌｏｋｅｌｍａ 的患者血清钾降低更多ꎮ
Ｌｏｋｅｌｍａ 可导致血清碳酸氢盐浓度非常小的剂量依赖性 增加( 与接受安慰剂治疗的患者平均增加 ０.６ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ 比 较ꎬ每天 １ 次 ５ ｇ 时增加 １.１ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ ꎬ每天 １ 次 １０ ｇ 时增 加２.３ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ 和每天 １ 次 １５ ｇ 时增加 ２.６ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ ) ꎬ但 这一发现的临床意义尚不清楚ꎮ ３ 药代动力学
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������药物信息������
高钾血症治疗新药———Ｌｏｋｅｌｍａ
张淑萍１ ꎬ王婷婷２ ꎬ冷佳蔚３
(１.空军青岛航空医学鉴定训练中心ꎬ山东 青岛 ２６６０７１ꎻ２.乳山市人民医院ꎬ山东 乳山 ２６４５００ꎻ ３.山东省食品药品检验研究院ꎬ山东 济南 ２５０１０１)
粪便中钾离子的排泄ꎮ 结合钾导致胃肠道内腔中的游离钾 浓度降低ꎬ从而降低血清中钾水平ꎮ ２ 药效学
在一项健康成人受试者的研究中ꎬＬｏｋｅｌｍａ 以每天 １ 次 给药 ５ ｇ 或 １０ ｇ 的剂量ꎬ持续 ４ ｄꎬ发现粪便中钾排泄的剂量 依赖性增加ꎬ相应地也观察到尿液中钾排泄和血清钾的剂量 依赖性降低ꎮ
商品名:Ｌｏｋｅｌｍａ 通用名:环硅酸钠锆 化学式:Ｎａ ~ １.５ Ｈ ~ ０.５ ＺｒＳｉ３ Ｏ９ ������２－３Ｈ２ Ｏ 结构式:环硅酸钠锆的晶体结构见图 １ꎮ
图 １ 环硅酸钠锆的晶体结构
１ 作用机制 Ｌｏｋｅｌｍａ( 环硅酸钠锆) 是一种非吸收性的硅酸锆ꎬ可以
优先捕捉钾离子ꎬ换取氢和钠ꎮ 体外研究中ꎬＬｏｋｅｌｍａ 对钾离 子有很高的亲和力ꎬ同样对其他阳离子也有高亲和力ꎬ如钙 离子和镁离子ꎮ Ｌｏｋｅｌｍａ 通过结合胃肠道内腔中的钾来增加
������４３４������
药学研究������Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１８ Ｖｏｌ.３７ꎬＮｏ.７
治疗患者ꎬ服药后的前 ４８ ｈ 期间血清钾水平指数变化率的差
异ꎮ 该研究符合其主要终点ꎬ与安慰剂组比较ꎬ２.５、５ 和 １０ ｇ
( 每天 ３ 次) 剂量组的血钾水平显著降低( Ｐ<０.００１) ꎮ 如表 １
中图分类号:Ｒ５８９.４ 文献标识码:Ａ 文章编号:２０９５－５３７５(２０１８)０７－０４３３－００２ ｄｏｉ:１０.１３５０６ / ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０１８.０７.０１８
２０１８ 年 ５ 月 １８ 日ꎬ美国食品药品监督管理局( ＦＤＡ) 宣 布批准阿斯利康公司的 Ｌｏｋｅｌｍａ( 环硅酸钠锆ꎬ曾用名 ＺＳ－９) 用于治疗成人患者的高钾血症( 血钾升高)ꎮ 高钾血症的特 征是血液中钾的水平升高ꎬ慢性肾病患者及使用普通救命药 物治疗心 力 衰 竭 的 患 者ꎬ 如 肾 素 血 管 紧 张 素 醛 固 酮 系 统 ( ＲＡＡＳ) 抑制剂治疗心衰的患者ꎬ其发生高钾血症的风险显 著升高ꎬ ＲＡＡＳ 抑 制 剂 类 药 物 可 增 加 血 液 中 的 钾 水 平ꎮ Ｌｏｋｅｌｍａ 是一种不溶性非吸收的化合物ꎬ它的结构可以优先 捕获钾离子ꎮ
Ｌｏｋｅｌｍａ 可以有效降低患有慢性肾病、心力衰竭、糖尿病和服
用 ＲＡＡＳ 抑制剂治疗患者的钾水平ꎮ
表 １ 从基线到 ４８ ｈ 的钾变化
平均血钾变化 / ｍｍｏｌ������Ｌ－１ (９５％置信区间)
样本量
安慰剂
１.２５ ｇ
２.５ ｇ
５ｇ
１０ ｇ
每天 ３ 次 每天 ３ 次 每天 ３ 次 每天 ３ 次
－０.６
－０.９
－１.１
(－０.６ꎬ－０.３) (－０.５ꎬ－０.２) (－０.７ꎬ－０.４) (－１.０ꎬ－０.７) (－１.３ꎬ－０.９)
Ｌｏｋｅｌｍａ 是一种无机的、不溶性化合物ꎬ不受酶代谢影 响ꎮ 一项大鼠体内质量平衡研究表明ꎬＬｅｋｅｌｍａ 在粪便中被 回收ꎬ没有全身吸收的证据ꎮ ４ 临床研究 ４.１ 研究 １ Ｌｏｋｅｌｍａ 在降低血钾方面的有效性通过高钾血 症患者(５ ~ ６.５ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ ꎬ平均钾 ５.３ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ ) 的一个两 部分、双盲、随机、安慰剂对照临床试验进行了验证ꎮ 患者的 平均年龄 为 ６６ 岁ꎬ５９％ 的 患 者 为 男 性ꎬ８６％ 为 白 种 人ꎮ 约 ６０％ 的患者患有慢性肾病ꎬ１０％ 患有心力衰竭ꎬ６２％ 患有糖尿 病ꎬ６７％的患者接受 ＲＡＡＳ 抑制剂治疗ꎮ
所有患者
－０.２
－０.３
－０.５
－０.５
－０.７
(－０.３ꎬ－０.２) (－０.４ꎬ－０.２) (－０.５ꎬ－０.４) (－０.６ꎬ－０.５) (－０.８ꎬ－０.７)
ｎ ＝ １５８ ｎ ＝ １５０ ｎ ＝ １３７ ｎ ＝ １５２
ｎ ＝ １４０
基线血钾 >５.５ ｍｍｏｌ������Ｌ－１
－０.４
－０.３
所示ꎬ从基线到钾变化的次要终点ꎬＬｏｋｅｌｍａ 降低血清钾在 ２.
５、５ 和 １０ ｇ 剂量组显示出剂量依赖性ꎮ 在每天 ３ 次给予 １０ ｇ 剂量的患者中ꎬ４８ ｈ 时血钾的平均降低量为－０.７ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ ꎮ
开始 血 钾 水 平 较 高 的 患 者 对 Ｌｏｋｅｌｍａ 有 更 好 的 应 答ꎮ
在试验的第一阶段( 急性阶段) ꎬ７５３ 例患者随机接受 ４ 种 Ｌｏｋｅｌｍａ 剂量(１.２５、２.５、５ 或 １０ ｇ) 中的 １ 种或安慰剂ꎬ在 前 ４８ ｈ 内每天 ３ 次ꎬ随餐服用ꎮ
急性阶段的主要终点是对比安慰剂治疗患者和 Ｌｏｋｅｌｍａ
பைடு நூலகம்
作者简介:张淑萍ꎬ女ꎬ副主任药师ꎬ研究方向:临床药学ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｚｈａｎｇｓｈｕｐｉｎｇ１１０３＠ １６３.ｃｏｍ 通信作者:冷佳蔚ꎬ女ꎬ研究方向:药品检验ꎬＴｅｌ:０５３１－８１２１６５７５ꎬＥ－ｍａｉｌ:１０４７５４４６７０＠ ｑｑ.ｃｏｍ
在每天 ３ 次服用 Ｌｏｋｅｌｍａ １０ ｇꎬ超过 ４８ ｈ 的高钾血症患 者中ꎬ开始治疗后 １ ｈ 观察到血清中钾减少ꎻ血清中钾浓度在 ４８ ｈ 治疗期间继续下降ꎮ 起始血清钾水平较高或是服用更 高剂量 Ｌｏｋｅｌｍａ 的患者血清钾降低更多ꎮ
Ｌｏｋｅｌｍａ 可导致血清碳酸氢盐浓度非常小的剂量依赖性 增加( 与接受安慰剂治疗的患者平均增加 ０.６ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ 比 较ꎬ每天 １ 次 ５ ｇ 时增加 １.１ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ ꎬ每天 １ 次 １０ ｇ 时增 加２.３ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ 和每天 １ 次 １５ ｇ 时增加 ２.６ ｍｍｏｌ������Ｌ－１ ) ꎬ但 这一发现的临床意义尚不清楚ꎮ ３ 药代动力学