哮喘临床病理生理学
哮喘病因病理及发病机制研究进展
哮喘病因病理及发病机制研究进展摘要】过敏原是诱发哮喘的重要病因；哮喘发生伴随支气管平滑肌痉挛和肥大、气道炎症及气道重塑等病理变化；变态反应、气道慢性炎症、气道反应性增高及植物神经功能障碍等因素相互作用，共同参与哮喘的发病过程。
通过综合分析哮喘病因学、病理变化及其发病机制，为哮喘临床诊断和治疗提供理论依据。
【关键词】哮喘过敏原气道炎症气道重塑气道高反应性哮喘属I型变态反应性疾病。
特应性个体接触过敏原后诱导肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，使之释放前列腺素、组胺和白三烯等活性介质，引发支气管痉挛和肺通气障碍。
在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生；此类症状常伴有广泛而多变的呼气流速受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解；此种症状还伴有气道对多种刺激因子反应性增高。
1 病因哮喘病的发病原因错综复杂，目前多数学者认为应把引起哮喘病的诸多因素分为致病因素和诱发因素两大类。
致病因素是指引起哮喘病首次发作的因素，是哮喘病发病的主要病因，在哮喘病的发生和发展中均起重要作用；诱发因素是指病人在已患有哮喘病的基础上诱发隐性哮喘重新活动或哮喘急性发作的因素，是哮喘发作过程中的综合诱发因素之一，在促使哮喘病情复发和进一步发展中起重要作用。
在上述两大类因素中，某些因素如变应原、刺激性气体和有害气体、职业性因素、病毒、食物和药物等兼有双重作用，既可导致哮喘病的发生，又在哮喘病情的发展过程中起重要作用。
2 病理变化经典的支气管哮喘病理生理学认为，支气管平滑肌的痉挛和肥大是引起哮喘病的主要病理学改变，但近年来的研究结果认为无论在发病机制方面，还是在影响气道通气方面，气道炎症以及炎症诱发的气道重塑比平滑肌痉挛可能更为重要。
有关气道炎症的性质仍然有一定争议，目前有变应性炎症、神经源性炎症、病毒感染性炎症等多种理论，根据气道炎症中的细胞浸润以嗜酸细胞为主，目前大多数学者倾向于认为哮喘病的气道炎症是变应性的。
重度哮喘诊断与处理中国专家共识2024(完整版)
重度哮喘诊断与处理中国专家共识2024(完整版)支气管哮喘(简称哮喘)是一种具有可变性气流受限的慢性气道炎症性疾病，由于在全球范围内广泛推广抗炎治疗和实施有效的管理，疾病预后有了显著的改善。
重度哮喘由于具有明显的异质性和复杂的病理生理特点，表现为临床控制水平差，反复急性发作，严重影响患者生活质量，具有高度的疾病未来风险，同时也动用了额外的医疗资源，造成了严重社会经济负担，是哮喘致残、致死的主要原因。
因此，提高重度哮喘的诊治和管理水平对改善哮喘的整体控制水平和疾病预后以及降低医疗成本都具有重要意义。
中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会和中国哮喘联盟组织国内有关专家进行了认真的讨论，并参考国际上相关指南和共识文件以及近年发表的有关重度哮喘的重要文献，在2010年发表的《难治性哮喘诊断与处理专家共识》和2017年《重症哮喘诊断与处理中国专家共识》的基础上再次修订。
希望能在重度哮喘的定义、诊断、评估以及管理等方面更新认识，特别是结合近些年有关2型炎症的概念，进一步完善了个体化的生物治疗方案，以推动哮喘精准化治疗的开展。
一、定义长期以来，国内外对重度哮喘的定义尚不统一。
曾有许多与重度哮喘有关的术语，如severe asthma、refractory asthma、difficult to control asthma、poorly controlled asthma、drug-resistant asthma、severe treatment-resistant asthma、severe and difficult-to-treat asthma、corticosteroid-insensitivity asthma、corticosteroid-dependent and/or resistant asthma、brittle asthma、irreversible asthma,相应的，国内文献则使用重症哮喘、重度哮喘、难治性哮喘、难控制哮喘、未控制哮喘、药物抵抗哮喘、重度治疗抵抗哮喘、重症难治性哮喘、激素不敏感哮喘、激素依赖和(或)抵抗哮喘、脆性哮喘、不可逆哮喘等名称。
哮喘的发病机制
支气管哮喘的发病机制非常复杂，迄今为止未完全明了。
不同类型的哮喘发病机制不尽相同，也可以交互重叠。
同一类型的哮喘发病机制亦同亦异。
多年来的大量研究提出的众多学说，分别从不同的角度揭示了哮喘的发病机制。
新建立的气道炎症学说已被广泛接受，但并不能完全解释各种类型哮喘的发病机制。
因而，哮喘更可能是由多种机制引起的一种共同反应。
第一节气道炎症学说Laennec（1883年）提出了哮喘是一种气道结构上的病变，而非气道功能异常性疾病。
Osler（1892年）进一步指出哮喘是小气道的一种特殊炎症。
然而，在过去的一个多世纪中，“炎症”概念在哮喘发病过程中的地位并未被人们所重视，哮喘病一直被看作是一种气道平滑肌功能异常（发作性和可逆性的气道平滑肌痉挛）性疾病。
近十多年来，人们开始注意到以下现象：①哮喘患者痰和血中嗜酸细胞增多；②死于哮喘的患者气道内充满嗜酸细胞、中性粒细胞和脱落的上皮；③哮喘患者的气道阻塞并非完全可逆，约70%的哮喘病人即使在临床缓解期，仍存在有小气道功能异常。
但是，无法将上述观察与哮喘病的临床特点和病理生理学特点（气道高反应性）联系起来。
近年来，通过纤维支气管镜、电子显微镜对哮喘病人支气管粘膜活检的病理学研究，以及支气管肺泡灌洗液( BALF)的细胞学和免疫生化学研究结果发现，哮喘患者不仅在发作期气道内存在炎症细胞（嗜酸性细胞和中性粒细胞等）浸润和炎症介质的增多，在缓解期也存在着类似的现象，只是程度不同而已。
因此，认为哮喘仅仅是气道平滑肌痉挛（功能性改变）引起的气道阻塞疾病的传统观念，不能准确反映哮喘的发病机制，从而提出了“哮喘是一种气道慢性炎症性疾病”的新概念。
气道炎症学说认为：哮喘是一种涉及多种炎性细胞及炎症介质相互作用的一种慢性气道炎症疾病。
①气道炎症是各型各期哮喘的共同病理学特征。
气道炎症表现为：气道上皮损伤及脱落，以嗜酸性细胞为主的多种炎性细胞浸润，气道微血管扩张，通透性增高和渗出物增多，气道腔内炎症介质（如组胺、白三烯、血小板活化因子、前列腺素和多种炎性生物趋化因子等）增多。
(2024年)医学课件支气管哮喘(哮喘)(51p)
定义
支气管哮喘（简称哮喘）是一种 慢性气道炎症性疾病，以可逆性 气流受限和气道高反应性为特征 。
发病机制
主要涉及气道炎症、气道重塑、 神经调节失衡和免疫异常等多个 方面。其中，气道炎症是哮喘发 病的核心环节。
4
流行病学及危害程度
流行病学
哮喘是一种全球性疾病，发病率和死 亡率逐年上升。儿童哮喘发病率高于 成人，且发达国家哮喘发病率高于发 展中国家。
胸部X线或CT检查
包括支气管舒张试验和支气管激发试验， 用于评估气流受限程度和可逆性。
用于排除肺部其他疾病，如肺炎、肺结核 等。
过敏原检测
呼出气一氧化氮（FeNO）检测
通过皮肤点刺试验或血清特异性IgE检测等 方法，了解患者是否存在过敏因素。
FeNO水平与嗜酸性粒细胞炎症水平相关， 可作为哮喘的诊断和监测手段之一。
• 哮喘的治疗与管理：哮喘的治疗原则包括控制症状、减少发作次数、提高生活 质量等。常用药物包括吸入性糖皮质激素、β2受体激动剂等，同时需加强患 者教育和管理，提高治疗依从性。
2024/3/26
28
领域前沿动态介绍
2024/3/26
哮喘的遗传学研究进展
近年来，哮喘的遗传学研究取得了重要进展，发现了多个 与哮喘易感性相关的基因区域，为深入了解哮喘的发病机 制和个体差异提供了重要线索。
29
未来发展趋势预测
2024/3/26
个体化治疗策略的推广与应用
随着精准医学的发展，未来哮喘治疗将更加注重个体化策略的制定和实施。通过综合考虑患者的基因型、表型、环境 暴露等因素，为患者量身定制最佳治疗方案。
新型药物和治疗方法的研发
针对哮喘发病机制中的关键环节，未来有望研发出更多新型药物和治疗方法，如针对特定靶点的生物制剂、基因编辑 技术等。
支气管哮喘的病理生理基础
支气管哮喘的病理生理基础
支气管哮喘的病理生理基础主要包括慢性非特异性炎症和气道高反应性。
这种慢性炎症是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的，与气道高反应性相关。
这种慢性炎症通常会导致广泛多变的可逆性呼气受限，并引起反复发作性的呼吸系统症状，如气喘、气短、胸闷和咳嗽。
支气管哮喘的病理生理学是复杂的宿主-环境相互作用的结果，受到暴露于环境过敏原、病原体（病毒、细菌和真菌）以及诸如烟雾和微粒等污染物的影响。
大多数哮喘患者同时患有鼻炎，而10-40%的过敏性鼻炎患者患有哮喘。
哮喘和鼻炎经常互为副发病变，学者们提出了“同一气道，同一疾病”的概念。
鼻炎和哮喘在流行病学、病理学和生理学上的特征上相关，并且具有相同的治疗手段，上、下呼吸道共治可达到更好的疗效。
在哮喘的病理生理过程中，神经调节机制也发挥了重要作用。
支气管受复杂的自主神经支配，除肾上腺素能神经、胆碱能神经外，还有非肾上腺素能非胆碱能神经。
这些神经调节机制在哮喘的发病和症状管理中起着重要作用。
在治疗方面，通常选择使用抗炎和抗过敏效果比较好的糖皮质激
素进行缓解症状。
此外，白三烯调节剂也可以用来缓解哮喘的症状。
在医生的指导下，患者可以使用沙美特罗和福莫特罗等药物进行治疗，这些药物能够起到很好的扩张支气管的作用，改善胸闷、气喘等不良现象。
以上内容仅供参考，并不构成专业医疗建议，如有需求，请及时就医并咨询专业医生。
哮喘诊治指南
哮喘的就诊指南1. 定义和临床表现类型1.1定义目前国内外对于难治性哮喘还没有完全统一的定义。
ERS和ATS分别在1999年和2000年发表了难治性哮喘的共识意见，认为难治性哮喘是在大剂量吸入糖皮质激素(简称激素)，甚至口服激素仍不能获得较好控制的哮喘。
ERS还指出，难治性哮喘应该是排除患者用药依从性问题并去除导致哮喘恶化等因素后，经6个月规范治疗和严密随访仍不能达到较好控制的哮喘。
2006年版全球哮喘防治创议(GINA)指出，难治性哮喘患者通常对糖皮质激素(激素)的作用不敏感，并且经常不能达到与其他哮喘患者相同的控制水平。
具体讲，这类患者经GINA推荐的第4级治疗方案，即两种或两种以上的控制药物加缓解药物治疗，仍不能达到一种可接受的哮喘控制水平。
但是GINA没有对第4级治疗需要多长时间才能诊断为难治性哮喘进行说明。
以上ERS和ATS的专家共识和GINA对难治性哮喘的定义，其核心是强调"难治性"，这与目前多数哮喘患者经过以吸入激素为主的治疗即可获得良好控制的情况明显不同。
由此可见，目前的定义是对难治性哮喘临床治疗反应特性的定义。
本共识将难治性哮喘定义为采用包括吸入性激素和长效β2受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。
1.2临床表现类型过去曾有许多与难治性哮喘有关的术语，如难治性哮喘(difficult-to-treat asthma，difficult/therapy-resistant asthma，difficult asthma，refractory asthma)、难控制性哮喘(difficult to control asthma)、激素抵抗或激素依赖性哮喘(steroid-resistant asthma or dependent asthma)、脆性哮喘(brittle asthma)和致死性哮喘(near fatal asthma)等。
《哮喘持续状态》课件
05
哮喘持续状态的预防与日常护理
避免诱发因素
避免接触过敏原
如花粉、尘螨、动物皮毛等，保持室内清洁，定期清洗床上用品 和衣物。
避免刺激性气体和烟雾
如香烟、油烟、油漆等，保持室内空气清新，避免长时间暴露于有 害气体中。
避免剧烈运动和情绪激动
适当运动可以提高身体素质，但应避免剧烈运动，同时保持心情平 静，避免情绪波动。
更加严重，影响肺功能。
长期的气道炎症和气道高反应性 是导致气道重塑的重要因素，因 此控制炎症和降低气道高反应性 是预防和治疗气道重塑的关键。
神经调节异常
哮喘持续状态与神经调节异常 有关，涉及多种神经递质和神 经肽的相互作用。
迷走神经兴奋性增加，释放乙 酰胆碱等神经递质，导致气道 平滑肌痉挛和腺体分泌增加。
加强公共卫生宣传和教育，提高公众对哮喘的认识和预防 意识。
环境改善与控制
改善和控制环境因素，减少诱发哮喘的危险因素，降低哮 喘的发病率。
提高公众认知与健康教育
01
提高公众对哮喘的认识
通过各种渠道和媒体，提高公众对哮喘的认识和了解，减少误解和歧视
。
02
健康教育
开展哮喘健康教育，提供正确的知识和技能，帮助患者自我管理和控制
记录哮喘日记
记录哮喘发作情况、症状变化、用药情况等，以便医生更好地了解 病情。
掌握正确的应急处理方法
如出现哮喘急性发作，应掌握正确的应急处理方法，如使用急救药 物、寻求医疗帮助等。
06
哮喘持续状态的未来研究方向与展望
新药研发与治疗技术
1 2
新型抗炎药物的研发
针对哮喘的炎症机制，开发新型抗炎药物，以更 有效地控制症状和预防发作。
定期检查与评估
支气管哮喘的诊断与治疗(教学)
质激素或 -中剂量皮质激素 +白三烯调节剂
三级: 四级: 中度持续 重度持续 缓解症状用药: 短效 β 2-激动剂 prn, ≤3-4 次／日. 一旦哮喘达到控制并保持 至少3月，逐步尝试降级治疗,使哮喘得以控制. -GINA 2005
一级: 轻度间歇
二级: 轻度持续
哮喘的药物治疗
快速缓解用药
临床表现：症状
自觉胸闷、气急，即为呼吸困难，以呼气 期为明显，但可以自行缓解或经用平喘药治疗 而缓解。
临床表现：体征
发作时两肺（呼气期为主）可听到如笛声 的高音调，而且呼气期延长的声音，称为哮鸣 音，是诊断哮喘的主要依据之一。
临床表现：严重发作
1、哮喘持续状态。 2、脆性哮喘。
临床表现：特殊类型
1、运动性哮喘。 2、药物性哮喘。 3、阿司匹林性哮喘。 4、职业性哮喘。
支气管哮喘的诊断
1、病史采集。 2、胸部影像学检查。 3、肺功能检查。 4、变应原检查。
支气管哮喘的诊断：肺功能
1、通气功能。 2、弥散功能。 3、动脉血气分析。 4、气道激发试验。 5、支气管舒张试验。
典型肺功能 (FEV1) 曲线
变异率 20 - 30%
80% 预计值 变异率 < 20%
分级中以最重一项为准
支气管哮喘鉴别诊断
1、慢性支气管炎和肺气肿。 2、心源性哮喘。 3、上气道阻塞。 4、变态反应性肺浸润。 5、自发性气胸。 6、肺栓塞。 7、弥漫性肺间质纤维化。 8、高通气综合征。
支气管哮喘治疗和预防
1、治疗原则。 2、治疗目标。 3、控制的标准。 4、治疗方案的组成。 5、长期治疗方案的确定。
符合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。2003年
哮喘持续状态
五.失水与酸碱失衡
哮喘发作后，呼吸频率加快，出现过度换气，
从肺部丧失的水份增加，加之病人大量出汗导 致失水，使痰液更为粘稠，更易造成支气管阻 塞，导致哮喘持续发作。
哮喘持续发作初期PaO₂可正常。 PaCO₂因肺 泡过度通气而轻度降低，主要为轻度呼吸性碱 中毒。随着支气管阻塞加重，肺内通气/灌流下 降，肺通气不足趋于加重， PaO₂降低出现低 氧血症，而PaCO₂反接近正常或轻度升高，可 出现轻度呼吸性酸中毒。哮喘持续状态晚期， PaO₂下降更明显，且PaCO₂明显上升，发生严 重的代谢性酸中毒。同时缺氧也可
效，需进行人工机械通气方能缓解症状。
㈠.合理给氧 哮喘发作早期病人就可以出现 低氧血症，哮喘持续状态病人PaO₂下降更明显， 机体严重缺氧，缺氧又可引起肺毛细血管、小 动脉痉挛，更可引起支气管痉挛，使症状不能 改善，可发生呼吸衰竭。此外，单纯给予缓解 支气管痉挛的药物，疗效会受到很大影响，应 及时给予氧疗。鼻导管经鼻前庭给氧是一种简 单实用的方法，给氧浓度可以用公式计算。即 氧浓度(Fio₂)＝0.21＋0.04×每分钟流量(升)。 鼻导管直径越大，氧浓度越高。给氧效果使 PaO₂维持在(70～80mmHg)以上即可。若此法 给氧效果仍不理想，可用面罩或氧气头涵给氧。 Fio₂应≤0.4，不宜长时间吸入高浓
神志改变，应采取紧急措施。
四.心血管功能改变
哮喘持续状态病人，由于缺氧引起肺小血管 收缩，过度扩张的肺泡对血管的机械压力作用， 使肺血流阻力显著增加，形成肺动脉高压。因 气道阻塞，胸腔压力增加，低氧血症等因素， 可引起心动过速，心电图电轴右偏和高尖P波。 若严重低氧血症损害心肌，心率减慢甚至可心 搏停止而死亡。所以哮喘持续状态出现心率缓 慢是一个凶兆。若静脉回心血量过低，心肌收 缩无力，则血压下降，提示病情严重有致死危 险。此外，奇脉为气道严重阻塞的征象之一。
医学支气管哮喘诊治新进展(bronchial-asthma)PPT课件
哮喘的临床表现、诊断,鉴别诊断
哮喘的临床表现、诊断，鉴别诊断写在课前的话哮喘是一种气道的慢性炎症性疾病。
可引起反复发作的喘息、气促、胸闷、咳嗽等症状，多在夜间或清晨发作。
症状时隐时现，可以持续几分钟或者几天，症状可轻可重，严重时可以危及生命。
因此，及时准确的诊断哮喘，对于哮喘的治疗是非常关键的。
本文就哮喘的临床表现、诊断和鉴别诊断，及哮喘的分期和分级等几方面进行相关介绍。
一、支气管哮喘的临床表现（一）症状典型的症状为反复发作性的喘息、气急、胸闷、咳嗽。
不典型的症状为反复发作性的胸闷、咳嗽。
可有打喷嚏、流清涕、眼睛痒等发作先兆；夜间和/或清晨容易发作或加剧；症状可自行缓解或经治疗后快速缓解。
（二）体征非重症支气管哮喘可无明显体征，也可存在散在或弥漫性哮鸣音，呼吸频数，呼气相延长等体征。
重症支气管哮喘可出现端坐呼吸，语不成句，焦虑，烦躁，大量出汗，发绀，奇脉。
（三）实验室检查血常规：可见嗜酸粒细胞增多，通常增高不会高于10％；合并感染时可见WBC或Ne%增多，需注意的是全身使用GCS后可使WBC、Ne%增多。
痰检：可见嗜酸粒细胞增多。
血气分析：早期、轻度的支气管哮喘可见PaO2↓、PaCO2↓、PH↑；晚期、重度支气管哮喘可见PaO2↓、PaCO2↑、PH↓。
（四）CXR急性发作期可呈过度充气状态，双肺透光度增加。
（五）肺功能检查1．支气管舒试验FEV1<70％预计值可进行支气管舒试验。
试验方法：首先测定受试者基础FEV1。
试验前12小时停用短效β2激动剂，茶碱缓释片应停用24小时，阿托品应停用8小时。
然后吸入β2激动剂（万托林溶液或气雾剂），吸入后15～20min重复测定FEV1。
计算吸药后FEV1 改善率。
FEV1=（用药后FEV1-用药前FEV1）/用药前FEV1×100%阳性判断标准：FEV1改善率≥12%且FEV1增加绝对值≥200 ml2．支气管激发试验FEV1≥70％预计值可进行支气管激发试验。
试验方法：雾化吸入激发药物组织胺或乙酰甲胆碱。
重症哮喘的诊断和处理中国专家共识解读
5.5 生物靶向药物
A
B
C
D
此技术能够减少气道平滑肌的数量、降低ASM收缩力、改善哮喘控制水平、提高患者生活质量，并减少药物的使用。
支气管热成形术后未发现长期的并发症，可以明显降低哮喘的急诊率和住院率。
患者选择是支气管热成形术治疗成功的前提，并影响着手术的近期安全性和远期疗效。
围手术期管理也是保证支气管热成形术安全的重要方面，术前评估肺功能以判断哮喘患者病情的严重程度，以及手术的风险和安全性。
重症哮喘：指哮喘患者虽经吸入糖皮质激素（ >=1000ug/d）和应用长效β-受体激动剂或茶碱类药物治疗后，哮喘症状仍持续存在或继续恶化；或哮喘呈爆发性发作，从哮喘发作后短时间内即进入危重状态，临床上常常难以处理，也称为难治性急性重症哮喘.
重症哮喘的气体交换、血流动力学均有明显的异常，气道的阻力明显升高。重症哮喘的组织学特点是气道壁水肿、粘液腺肥大、粘稠的分泌物广泛地阻塞大小气道。也引起了肺泡通气/血流比例的失调。在重症哮喘患者常见中度低氧血症，但此种低氧血症易被高流量的氧疗所纠正。
5.6 支气管热成形术
I型是指在尽管应用大剂量激素但仍存在较大的呼气峰流速变异率。
01
02
03
3.3 频繁急性发作性哮喘
1.多见于成年吸烟男性，或有职业接触
2.可发展成为固定或持续的气流受限
3.此类患者对激素的作用一般
3.4 持续气流受限性哮喘
1
2
3
肥胖是哮喘的危险因素，其影响哮喘气道炎症及控制水平
该型患者的肺功能下降更加明显，更容易合并湿疹、胃食管反流病
明确哮喘诊断
明确是否属于重症哮喘
明确共存疾病和危险因素
区分哮喘的表型
临床重度哮喘定义、病理生理学、发病机制、分型、诊断与评估、治疗处理建议等要点
临床重度哮喘定义、病理生理学、发病机制、分型、诊断与评估、治疗处理建议等要点支气管哮喘(哮喘) 是一种慢性气道炎症性疾病，具有明显的异质性和复杂的病理生理表现。
重症哮喘表现为控制水平差，严重影响患者生活质量，占用巨额医疗资源，加重社会经济负担，是哮喘致残、致死的主要原因。
因此，提高重症哮喘的诊治水平对改善哮喘的整体控制水平、预后及降低医疗成本具有重要意义。
定义重度哮喘定义为：在排除患者依从性及药物吸入技术因素外，规律联合吸入高剂量糖皮质激素和长效β2 受体激动剂（LABA）治疗 3 个月或以上，并在充分管理影响哮喘控制各种因素后，不能达到哮喘控制的患者，或上述治疗降级后失去控制的患者。
重度哮喘患者具有高度的疾病未来风险，即来自疾病本身的风险（哮喘急性发作、肺功能损害和死亡）和药物不良反应的风险。
病理生理学一、气道炎症异质性明显重度哮喘的气道炎症水平通常较轻中度哮喘更严重。
重度哮喘损伤的气道上皮可产生更多 IL-25、IL-33 和胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），促进 IL-4、IL-5、IL-13 等辅助性 T 淋巴细胞 2（Th2）型细胞因子的表达水平增加，明显高于轻中度哮喘。
二、气道重塑严重与轻中度哮喘相比，重度哮喘的气道重塑出现更早也更为严重，其上皮层及平滑肌层明显增厚，其外周血中可分化为肌成纤维细胞的成纤维细胞数量也明显高于一般哮喘患者。
重度哮喘气道的血管增生、扩张，黏液腺增生、分泌增多，基底膜增厚更显著、气道弹性下降，上述病理改变可导致气流受限不可逆，肺功能进行性下降，症状更严重且难以控制。
三、与遗传因素相关重度哮喘受遗传因素、环境因素、社会心理因素、行为特征和共患疾病等多因素共同影响，其中遗传因素在重度哮喘的发生与发展中发挥了重要作用。
四、糖皮质激素反应性降低糖皮质激素是哮喘治疗的核心用药，重度哮喘常伴有激素反应性降低，部分患者虽经充分的激素治疗，临床症状及肺功能等仍改善不佳，这类哮喘也被称为激素抵抗性哮喘或激素不敏感性哮喘等。
病理生理学理论基础：哮喘的发病机制概述
病理生理学理论基础：哮喘的发病机制概述(总1页)--本页仅作为文档封面，使用时请直接删除即可----内页可以根据需求调整合适字体及大小--哮喘的发病机制如下：与以下因素相互作用有关：（一）变态反应变应原进入特应症患者体内后，刺激T淋巴细胞，并传递给B淋巴细胞合成特异性IgE，IgE结合于肥大细胞、嗜碱粒细胞表面的受体。
变应原再次进入体内后，与IgE交联，使这些细胞释放多种活性介质，引起平滑肌收缩，黏液分泌增加，血管通透性增加，炎症细胞浸润。
根据变应原吸入后哮喘发生的时间，可将变态反应分为以下三种类型：（1）速发型哮喘反应：吸入变应原的同时发生反应，15～30分钟达高峰，两小时后逐渐恢复正常。
（2）迟发型哮喘反应：6小时左右发病，持续时间长，可达数天。
临床症状重，常呈持续性哮喘表现，肺功能损害严重而持久。
发病机制与变态反应和气道炎症有关。
（3）双相型哮喘反应。
（二）气道炎症气道慢性炎症是哮喘的本质。
表现为多种炎症细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞等在气道的浸润和聚集，并分泌多种炎性介质和细胞因子。
根据介质产生的先后可分为：①快速释放性介质：组胺；②继发产生性介质：前列腺素、白三烯、血小板活化因子等。
肥大细胞可释放组胺、嗜酸性粒细胞趋化因子、中性粒细胞趋化因子、白三烯，其中白三烯是很强的支气管收缩剂，使黏液分泌增多，血管通透性增加。
肺泡巨噬细胞释放血栓素、前列腺素、血小板活化因子。
各种生长因子促进气道的增殖与重建。
粘附分子介导白细胞的迁移。
（三）气道高反应性表现为气道对各种刺激因子出现过强或过早的收缩反应，是哮喘发展的另一个重要因素。
气道炎症是导致气道高反应性的重要机制之一。
气道高反应性常有家族聚集倾向，受遗传因素影响，为哮喘患者共同的病理生理特征。
（四）神经机制支气管受复杂的自主神经支配：支气管平滑肌主要受肾上腺素受体（β2：兴奋时舒张）和胆碱能受体（M3：兴奋时收缩）。
哮喘与β肾上腺素受体低下和迷走神经张力亢进有关，并可能有α肾上腺素神经的反应性增加。
哮喘病理学
多年来，通过大量的纤支镜肺支气管组织活检或对哮喘病人的尸体解剖及病理学检查，有关正常人气道的组织结构和哮喘病人的气道组织的异常病理学结构已有了较为详细的描述。
特别是近年来随着电子显微镜技术的广泛开展，有关支气管哮喘病人气道组织的超微结构也有了较大的进展。
第一节气道炎症是支气管哮喘的主要病理学改变支气管哮喘的早期病理改变主要是支气管粘膜的肿胀、充血、分泌物增多、气道内炎性细胞浸润、气道平滑肌痉挛等一些可逆性的病理改变，在病情缓解后往往可以恢复正常。
但当病情反复发作可以导致支气管的慢性病理改变，包括柱状上皮细胞纤毛破坏、上皮细胞坏死脱落、粘膜上皮层杯状细胞增多、支气管粘膜层大量炎性细胞浸润、粘液腺增生、基底膜增厚以至整个支气管管壁增厚。
由于气道通气障碍可导致管腔内气压增加，使肺泡长期高度膨胀，弹性消失而引起慢阻肺，导致不可逆性的病理改变，这是支气管哮喘的基本病理改变。
随着现代医学的发展，越来越多的证据表明气道慢性变应性炎症性在支气管哮喘的病理学研究中占有重要地位。
由变应原、病毒、细菌、物理因素和化学因素等诱发的气道炎症是支气管哮喘主要病理学基础。
经典的支气管哮喘病理生理学认为，支气管平滑肌的痉挛和肥大是引起支气管哮喘的主要病理学改变，但近年来的研究结果认为无论在发病机制方面，还是在影响气道通气方面，气道炎症比平滑肌痉挛可能更为重要。
实际上大、中支气管软骨环的环状支撑力可大大限制气道平滑肌的痉挛效应，但在细小支气管，气道平滑肌的痉挛仍然可以诱发较为明显的支气管狭窄效应。
有关气道炎症造成气道通气障碍的因素有多种，包括气道粘膜充血、水肿、渗出增多及粘液栓形成等，这些气道炎症的病理改变是造成哮喘病人气道通气障碍的主要原因。
目前大多数学者倾向于这样一种观点，即在变应原诱发的速发相哮喘反应中，引起哮喘病人气道阻塞的主要原因是气道平滑肌痉挛；而在变应原诱发的迟发相哮喘反应中，气道粘膜主要以炎症改变为主，是气道炎症所导致的粘膜炎性水肿、充血、渗出物增加甚至粘液栓形成引起了气道的阻塞性改变。
呼吸道疾病的病理生理学机制
呼吸道疾病的病理生理学机制呼吸道疾病是指影响呼吸系统的各种疾病，包括气管、支气管和肺部等呼吸道器官的损伤和功能障碍。
了解呼吸道疾病的病理生理学机制对于预防、诊断和治疗这些疾病具有重要意义。
本文将着重探讨一些常见呼吸道疾病的病理生理学机制。
一、慢性阻塞性肺疾病（COPD）慢性阻塞性肺疾病是一组以气流受限为特征的慢性炎症性疾病，常见的形式包括慢性支气管炎和肺气肿。
COPD的病理生理学机制主要包括气道炎症、气道狭窄和肺泡破坏。
气道炎症是COPD的主要病理特征之一，慢性炎症导致气道黏膜水肿和黏液过度分泌，从而使气道阻力升高。
气道狭窄指的是气道管腔的收缩和狭窄，主要由于气道炎症和黏液阻塞引起。
肺泡破坏是COPD的典型病理变化，长期吸烟和慢性炎症导致气道壁结构破坏，肺泡壁的弹性纤维受损，导致气道塌陷和肺组织弹性减低。
二、哮喘哮喘是一种反复发作的慢性气道炎症疾病，主要特征为气流受限和支气管高反应性。
哮喘的病理生理学机制主要涉及气道炎症、气道平滑肌收缩和黏液过度分泌。
气道炎症是哮喘的核心病理特征，炎性细胞和炎症介质的释放导致气道黏膜水肿和黏液过度分泌。
此外，气道平滑肌收缩也是哮喘的重要病理生理机制之一，平滑肌收缩引起气道狭窄和气流受限。
黏液过度分泌增加了气道阻力，加剧了哮喘症状。
三、肺炎肺炎是一种肺组织感染性疾病，由细菌、病毒或真菌引起。
肺炎的病理生理学机制主要包括细菌侵入、炎症反应和肺泡堵塞。
细菌侵入是肺炎的起始因素，病原体通过吸入进入呼吸道后，侵入肺组织。
随后，炎症反应迅速发生，免疫细胞（如中性粒细胞和巨噬细胞）被激活并释放促炎细胞因子，引发局部炎症反应。
肺泡堵塞是肺炎的主要病理特征，炎症导致肺泡和支气管充血、水肿和渗出物的积聚，阻塞气体交换，从而导致呼吸困难。
四、肺结核肺结核是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，主要累及肺部。
肺结核的病理生理学机制主要涉及结核分枝杆菌感染、干酪样坏死和病灶形成。
结核分枝杆菌首先侵入和定植于肺组织，并引发局部炎症反应。
支气管哮喘 (2)
有 有 >2次/周
出现≥3项部分控制特 征
肺功能 (PEF或 FEV1) 急性发作
正常 无
<正常预计值 (或本人 最佳值)的80%
≥每年1次
在任何1周内出现1次
哮喘急性发作期分度的诊断标准
临床特点
轻度
中度
重度
危重
气短 体位 讲话方式 精神状态 出汗 呼吸频率 三凹征 矛盾运动 哮鸣音 脉率
步行、上楼时 可平卧
气道炎症学说认为：哮喘是一种涉及多 种炎性细胞及炎症介质相互作用的一种慢 性气道炎症疾病。
气道炎症是各型各期哮喘的共同病理学
特征，是哮喘的本质
气道炎症是气道高反应的病理基础
气道高反应 Airway hyperresponsiveness
（ AHR）
AHR是指气道对各种刺激因素表现 出的过强或过早的收缩反应。是哮喘 主要的病理生理学特征。
作用方式分：
雾化吸入：手持定量雾化吸入 干粉吸入-准纳器 氧驱动雾化吸入 超声雾化吸入
口服：班布特罗，福莫特罗 静脉注射：沙丁胺醇
吸入疗法与口服给药相比，具有以下优势
– 药物直达肺部 – 用量小 – 作用快 – 安全性高 – 疗效好
慢性阻塞性肺疾病
多见于中老年人，病史与支气管哮喘存有差异 往往先咳后喘，缓解期也有咳嗽、咳痰和喘息，
急性期症状加重，多发生于呼吸道感染后 急性加重期单纯支气管扩张剂治疗往往效果不
佳，需积极控制呼吸道感染
支气管肺癌
肿瘤压迫导致支气管狭窄时，可有喘鸣或哮喘样 呼吸困难
喘鸣症状发作常无明显诱因，常伴有痰中带血或 肿瘤消耗表现
• 剂型有口服、吸入、雾化及静脉。 • 药物作用持续时间有短效、中效及长效。
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1995年6月，在希腊Paros召开的国际哮喘会议上，国际著名哮喘专家、澳大利亚医生Woolcock和英国医生Barnes等指出了细胞因子、粘附分子、炎性细胞、炎性介质和神经肽是诱发支气管哮喘的气道炎症的重要因素，同时会议上许多作者还提出了除气道炎症外，气道平滑肌异常和神经调节因素均在支气管哮喘的发病过程中具有重要作用。
1995年在美国纽约召开的美国免疫和变态反应学会( AAAI)的第51届年会卜的997篇论文中，与气道炎症相关的论文竟有近400篇，显示了支气管哮喘的气道炎症机制成为当前研究的热点，同时这些论文还进一步证实了气道炎症是支气管哮喘的病理生理学各阶段中最主要的病理改变。
有关对支气管哮喘的气道炎症的性质和命名，在目前的呼吸学界和临床医学书刊中并不统一，有的笼统称之为气道炎症(airway inflammation)，有的称之为非特异性气道炎症(non-specific airway inflammation)。
近年来随着对支气管哮喘免疫学和变态反应学研究的进展，许多作者进一步提出了气道变应性炎症( airway allergic inflammation)的概念，特指由变应原、某些职业性因素等引起的气道炎症。
由于气道高反应性、气道通气障碍、迟发相哮喘反应和气道炎症关系密切，因此本章分三节着重从气道高反应性、气道通气障碍、迟发相哮喘反应和气道炎症的关系探讨支气管哮喘的病理生理学。
第一节气道高反应性与支气管哮喘气道高反应性是指气道对于各种刺激物如药物、变应原、化学因素、运动、冷空气等呈高度敏感状态，是支气管哮喘的重要病理生理学改变。
气道高反应性的发生机理较为复杂，详细的调节机制至今尚未完全明确。
现代医学研究表明，气道高反应性是支气管哮喘的主要特征和诊断依据，气道反应性的高低可以直接反映支气管哮喘的严重程度，是目前判断哮喘病情轻重和严重程度分级的主要指标之一，并对判断支气管哮喘的预后提供了重要的参考资料。
对于轻度支气管哮喘或患有变应性鼻炎而哮喘处于潜伏期时的病人，气道高反应性可能是唯一的临床特征和诊断依据，气道高反应性的早期发现对于支气管哮喘的预防和早期治疗具有重要的指导作用。
目前大多数临床医生将气道高反应性作为早期发现和早期诊断支气管哮喘的主要依据之一，并根据气道反应性的高低程度来判断支气管哮喘的预后，同时可通过服药前后的气道反应性的改变来判断治疗哮喘药物的抗炎活性和临床疗效。
此外，对于支气管哮喘的基础研究来讲，探明气道高反应性的发生机制对阐明哮喘的发生机制具有重要意义。
一、气道高反应性与气道炎症越来越多的研究表明，气道炎症是引起气道高反应性的主要机理。
80年代初期以来陆续出现了许多气道高反应性与气道炎症密切相关的报道，1986年Chung等正式提出气道炎症是引起气道高反应性的主要机理的论点以后，有关这方面的研究越来越多，许多研究已深入到细胞和分子水平，参与气道变应性炎症的许多细胞因子和粘附分子、多种细胞和诸多介质均参与了气道高反应性的调节。
近年的研究证实气道高反应性的哮喘病人的气道内大部分T淋巴细胞是可以产生白细胞介素-4的TH2细胞，并证实了白细胞介素一4浓度增高和具有诱导IgE合成的活性，而产生γ干扰素的TH1细胞仅占少数。
研究还发现给支气管哮喘病人支气管激发试验后的外周血和支气管肺泡灌洗液中的可溶性细胞间粘附分子-l (sICAM-1)、VCAM-1、E-选择素的表达均明显增强，气道内炎性细胞表面的Mac-l、LFA-1和VLA-4等粘附分子的表达也增强，这些粘附分子的增高与气道高反应性的发生密切相关。
在哮喘病人经变应原吸入激发后的支气管肺泡灌洗液也发现，嗜酸粒细胞为主的炎性细胞增加和气道内的嗜酸细胞阳离子蛋白浓度增高与气道高反应性往往同时出现。
上述研究证实了细胞因子、粘附分子、炎性细胞和炎性介质在气道高反应性中起重要作用。
目前有关支气管哮喘的病理生理学研究较多的是嗜酸粒细胞在气道高反应性中的作用，已知嗜酸粒细胞可以释放主要碱蛋白、嗜酸粒细胞阳离子蛋白、嗜酸粒细胞神经毒素、嗜酸粒细胞过氧化物、血小板激活因子和氧自由基等，这些具有气道上皮毒素和神经损伤作用的物质可以造成哮喘病人不同层次的气道上皮损伤和脱落，从而暴露气道上皮神经末梢，使之受损，引起胆碱能性超敏感性，从而诱发气道高反应性。
气道炎症引起气道高反应性的机制具有多重性，既有直接因素又有间接因素，主要包括以下几个方面。
（一）气道上皮炎性损伤气道炎症除可以直接造成气道上皮的炎性损伤外，也可通过嗜酸粒细胞激活释放主要碱性蛋白等上皮毒性物质间接损伤气道上皮组织，气道上皮损伤后主要通过以下机制诱发气道高反应性：1由于气道上皮的损伤和脱落暴露了气道上皮神经末梢并使之受损或处于易感状态，引起胆碱能性超敏感性而诱发气道高反应性。
2．气道上皮的损害导致气道的纤毛清除功能减弱或消失，使吸入的变应原或刺激物不能及时排除而大量沉积在气道粘膜表面，加剧了变应原和刺激物对气道的损伤。
3．炎性损伤所导致的气道上皮受损，可以造成对水溶性分子的通透性增加，使沉积在气道粘膜表面的变应原和刺激物的水溶性分子更易抵达支气管壁上的效应细胞。
（二）气道炎症引起粘膜水肿渗出增多，导致气道狭窄以及由狭窄造成的涡流，使吸入的刺激物更易沉积在气道内。
（三）在气道上皮层受损的情况下，肥大细胞脱颗粒释放的芳香硫酸脂酶、透明质酸酶等活性酶可破坏结缔组织层使刺激物很容易接近气道平滑肌上的受体，从而导致气道高反应性。
（四）变应原诱发的气道炎症中，肥大细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞被激活并通过细胞膜磷脂的代谢而释放的各种炎性介质也可导致气道反应性增高。
上述机理是气道炎症可诱发气道高反应性的初步探讨，炎性细胞尤其是嗜酸粒细胞在气道高反应性发生中占有重要的地位。
气道高反应性多发生在嗜酸粒细胞浸润以后，从而提示了嗜酸粒细胞与气道高反应性之间的因果关系，用糖皮质激素制剂抑制嗜酸粒细胞浸润和活性的同时也可抑制气道高反应性，进一步证实了嗜酸粒细胞与气道高反应性的关系。
二、气道高反应性与神经系统的调节在气道高反应性的发生过程中，植物神经系统的调节起着重要作用。
其中β肾上腺素能神经系统、a-肾上腺素能神经系统、胆碱能神经系统、非肾上腺素能非胆碱能神经系统均参与气道高反应性的调节。
（一）β-肾上朦素能神经系统对气道高反应性的调节作用虽然到目前为止仍未能证实支气管平滑肌分布有交感神经纤维，但现代医学已经证实人的肺与支气管内有大量的高密度β2-肾上腺素能受体，这些受体分布于肺和支气管内的各种细胞中包括气道平滑肌细胞，而且也证实了刺激交感神经或兴奋β-肾上腺能受体确实能引起支气管扩张。
研究证实在气道反应性增高的哮喘病人的气道平滑肌细胞上，β2-肾上腺素能受体的数目减少或受体功能减弱可以导致气道平滑肌的失弛缓状态。
最近有人提出“β-受体功能转换”的假设，并认为哮喘病人的β肾上腺素能受体的功能转换所导致的病理生理学改变在气道高反应性发生中起重要作用。
（二）a肾上腺素能神经系统对气道高反应性的调节作用通过对人类支气管的肾上腺素受体的研究证实，气道内可能存有引起气管平滑肌收缩的a1肾上腺素能受体，这些受体主要分布于小气道中。
同时研究证实哮喘病人的气道平滑肌对a1-肾上腺素能受体的反应有所增加，而正常人对a1-肾上腺素能却无反应，这可能是哮喘病人导致气遭高反应性的原因之一。
(三）胆碱能神经系统对气道高反应性的调节作用迷走神经可引起支气管平滑肌收缩、腺体分泌增加等病理生理学改变，动物实验证实给家兔和犬切断迷走神经后可以引起支气管的自主性扩张和对组胺刺激的反应性减弱，提示了胆碱能神经系统参与了气道高反应性的调节。
（四）非肾上腺素能非胆碱能神经系统对气道高反应性的调节作用现代医学已证实，除肾上腺素能神经和胆碱能神经外，支气管组织中还分布有非肾上腺素能非胆碱能神经系统，该系统主要释放多肽类递质。
非肾上腺素能非胆碱能神经系统主要分为抑制性神经和兴奋性神经二部分，刺激抑制性神经可以使之释放血管活性肽，从而引起气管平滑肌松弛；而刺激兴奋性神经则可使之释放P物质等引起气道平滑肌收缩。
根据目前的研究水平推测抑制性神经和兴奋性神经功能的平衡和失调在气道高反应性的发生机制中具有重要作用。
三、气道高反应性与支气管平滑肌异常支气管平滑肌本身的异常如平滑肌细胞敏感性增强，平滑肌细胞的增生与肥大、气道的重塑等也可能在气道高反应性的发生起一定作用。
（一）气道平滑肌细胞的活性与气道高反应性气道平滑肌细胞的敏感性和活性增强与气道高反应性的关系非常密切。
气道平滑肌细胞受到刺激后可以激活蛋白激酶C信息通道，传递收缩信息而引起气道平滑肌痉挛。
Benson 等的研究发现用乙酰甲胆碱等刺激气道平滑肌时，开始气道平滑肌并无收缩，但出现蛋白激酶C活化和细胞活性增加，随着刺激的增加，平滑肌对乙酰甲胆碱的敏感性突然加大，气道反应性突然增高，该过程还受到了钙离子浓度的影响。
因此可以推测哮喘病人的平滑肌细胞的活性增加的机理可能与蛋白激酶C的活化有关，并涉及到了细胞内钙离子的浓度。
哮喘病人的平滑肌细胞的蛋白激酶C信息通道的开放、细胞内钙离子浓度增加和钙通道开放均可使哮喘患者的气道平滑肌处于无收缩的活性增加状态，此时虽然气道平滑肌投有开始收缩，但平滑肌的细胞活性却明显增加，处于一触即发的高敏感状态，从而使气道产生易激性，导致气道高反应性，此时即使轻微的刺激就可以诱发气道的痉挛。
（二）气道平滑肌肥大与气道高反应性气道平滑肌增生是哮喘病人的重要病理学特征。
目前研究发现由于哮喘患者的气道平滑肌较正常人明显增厚肥大，可导致气道对某些刺激呈过度反应，从而引起气道高反应性，其机理主要与气道重塑(remodeling)有关。
现已证实气道重塑与气道高反应性的形成有着密切关系，由于气道炎症对气道的损害，可以导致气道上皮的损伤和脱落，脱落处纤维化、胶原沉积、基底膜增厚、气道平滑肌细胞增生，平滑肌束肥厚，气道平滑肌细胞向合成表现型转化，形成气道重塑。
由于气遭重塑后的气道平滑肌细胞数目增加，收缩能力增强，致使气道处于易激状态，同时由于管壁的增厚使管腔内径变小，导致气道阻力增大。
上述两种因素综合使哮喘病人的气道反应性增强。
(三)气道平滑肌的类型与气道高反应性气道平滑肌主要分为单单位(single-unit)和多单位(mult-unit)两种类型，目前一些研究认为正常人的气道平滑肌以多单位型为主，多单位型平滑肌无活电位，细胞间电阻很大，因此兴奋传导慢，不易引起气道高反应性。
而哮喘病人的气道平滑肌以单单位型为主，由于单单位型平滑肌细胞间电阻小，兴奋传导快，对多种致痉物的收缩反应迅速而强烈，从而导致气道处于高反应状态。
此外气道平滑肌细胞还可分为收缩表现型和合成表现型，有关这两种平滑肌细胞在气道反应性中的作用尚不清楚。