生物钟基因与胃肠道的关系

·综述与讲座·

生物钟基因与胃肠道的关系

田爱花综述　邓长生审校

【关键词】生物钟基因；胃肠道

【中图分类号】R57 【文献标识码】A 【文章编号】1004⁃5511（2012）03⁃0193⁃03

生物钟是身体内部的时钟，通过控制能量、生长、情绪和衰老的影响来调节器官和活动、休息周期。昼夜节律是内在产生的节律，大约24h为一个周期，昼夜节律定时系统调节生理和行为的昼夜节律，促进机体预期环境中节律改变并且做出重要的适应机制。而且，昼夜节律使机体能够达到最理想的能量利用和再生。事实上几乎所有人类生理活动（睡眠-觉醒周期、体温、激素分泌等）都遵从24h节律。然而，现代生活方式可能扰乱昼夜节律。这种昼夜节律钟的功能障碍，被认为是很多临床症状包括睡眠障碍、胃肠道疾病、代谢综合征、感染甚至癌症发生的一个重要促进因素。本文就节律系统在胃肠道中的作用以及破坏这个系统的临床后果作一综述。

1　生物钟系统概述

1.1　分子机制　生物钟系统很复杂，由位于前下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的中央昼夜节律钟和完全自主的外周振荡器组成。手术切除和移植试验已经确定SCN协调大多数的日节律。主要的视交叉上核钟由大量的单个细胞昼夜节律振荡器组成，当它们同步时产生协调的昼夜节律输出而调节节律。此外，在外周组织如胃肠道、肝脏、肌肉或脂肪组织，发现了相似的振荡器。SCN并不能准确地摆动在24h，所以有必要将这种昼夜节律起搏器调节到外部的昼夜节律。光是最强大的调节信号。它由视网膜感知，然后信号通过视网膜下丘脑束传递到SCN。除了光以外，通过胃肠道的进食和代谢产物的存在，是另一个重要并且有效的中心和外周钟的同步装置［1］。

生物钟系统很复杂，24h生物节律的分子机制在于大脑中央计时系统与外周组织的相互作用，是基于

作者单位：430071湖北武汉，武汉大学中南医院消化内科

通信作者：邓长生由Clock、Per、Rd、Cry、Bmall、NPAS2、REV-ERBa、DecPer2、Per3、Cry1和Cry2的启动子上游均带有E-box序列，CLOCK和BMAL1耦合在一起形成异二聚体，作用于E-box序列，可以激活这些基因转录分别产生Per1、Per2、Per3（统称为Pers家族）及Cry1、Cry2（统称为Crys家族）mRNA，在核内产生的这些mRNA逐渐通过一定方式进入细胞质合成相应的蛋白质PER1、PER2、PER3、CRY1、CRY2等。而在细胞质中PER蛋白和CRY蛋白则作为负反馈抑制的重要元素，通过他们与蛋白间的相互作用，PER/CRY复合体可进入细胞核，同样通过与E-box序列，抑制Clock/Bmall1复合体的活性，使PER蛋白和CRY蛋白产量减少［2］。总的来说，这两个反馈环相互作用，通过24h周期结构来控制另一个，且能被光和其他环境因素重置。

1.2　食物信号及褪黑素对生物钟的调节　在所有的哺乳动物中观察到，在预期食物的时候有每日的中枢神经系统的觉醒和活动的节律波动，称作食物预期行为。这种活动依赖于一个内源性的昼夜节律定时系统，被称为“food entrainable oscillators（FEO）”。FEO 的激活先于进食时间，可促进进食行为［3］。关于FEO 的定位仍然是一个讨论的话题，最近研究认为它的定位在胃［4］。泌酸腺细胞同时表达ghrelin（一种重要的促进食欲的肽，可刺激食物摄入）和昼夜节律钟蛋白如PER1和PER2。随意进食的时候，PER1、PER2和ghrelin的表达在光-暗周期中成节律性，但是在持续黑暗中保持不变。在没有PER1和PER2存在的情况下，ghrelin不再呈节律性表达。这些结果揭示胃在调节进餐时间，促进预期的兴奋和诱导进食行为上有着重要的作用。

褪黑素是由由松果体产生的一种调节睡眠-觉醒周期的激素，在来自于视网膜下丘脑束的关于光/暗的信息条件下重新同步SCN。研究提示褪黑素不仅在重新同步中央主控时钟和外周钟中有重要作用，

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而且具有强烈的抗氧化性质。另一方面，SCN通过交感神经系统控制夜间的褪黑素合成。血浆褪黑素浓度存在昼夜节律，在夜间水平较高［5］。

2　生物钟系统对胃肠道生理功能的影响

人类可以自动地将他们的活动更改到不正常的时间，迫使他们的活动周期和他们内在的昼夜节律钟不能校准。最近的研究表明昼夜节律系统的破坏对于很多病理条件，包括睡眠障碍、癌症、胃肠道和肝脏疾病（功能性和感染性）甚至代谢综合征，都是一个重要的促进因素。有证据表明生物钟的慢性破坏影响脑-肠轴，促成发生一些胃肠道疾病，例如胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）、消化不良、消化性溃、炎症性肠病、肠易激综合征（irritable

bowel syndrome，IBS）和其他一些功能性肠病，非酒精性脂肪性肝炎甚至胃肠道肿瘤［6］。

2.1　昼夜节律与胃肠道功能性疾病　昼夜节律摆动影响着胃肠道的核心功能，如胃肠动力，保护屏障的维持和更换，免疫和消化酶的产生。由于倒班工作或跨时区飞行导致的昼夜节律改变与腹痛，便秘或腹泻等胃肠道症状有关。所有这些症状与肠功能紊乱（消化不良，肠易激综合征等）的患者所具有的症状相似。Knutson等分析了倒班工作导致的生物节律慢性破坏与胃肠道功能障碍的流行病学关联。这个流行病学分析证明倒班工作的人群中产生胃肠道症状的危险增加。然而，并不是所有的研究都认可这种关联［7］。Hoogerwerf等发现在肠肌丛和肠上皮细胞的钟基因如Per2的节律性表达。因此，他们提出一个结肠运动昼夜节律调节的模型。根据这个模型，肠肌丛神经元钟基因的节律性表达通过直接和间接的钟控基因比如乙酰胆碱转移酶和神经型一氧化氮合酶的转录调节结肠运动。这些酶的转录导致乙酰胆碱和一氧化氮的释放，依次加强结肠运动［8］。

临床研究表明，昼夜节律破坏可能导致功能性结肠运动障碍，这一研究支持了肠道钟基因和结肠动力关联的重要性［9］。Nojkov等调查倒班工作与功能性肠紊乱的发病的关联，从事病人护理工作的399名护士参与了这项研究。结果证明，轮换工作对肠道功能性障碍特别是对于腹痛的影响是有意义的［10］。

研究证明褪黑素对致敏的或者发炎的肠道神经系统有许多积极影响，它可能被作为一个治疗IBS的候选药物［11］。此外，动物研究证明褪黑素对胃肠运动的调节作用。从临床的角度，有充分的证据表明褪黑素对胃肠道运动有调节作用。褪黑素对IBS患者有益的假说被若干个研究组研究过。Lu等证明口服褪

黑素对改善女性IBS患者症状有效。褪黑素的有利

作用在于减轻腹痛，腹胀和排便期间的腹部感觉。这

是一个随机、双盲、安慰剂对照的有效研究，因此有一

定的临床价值［12］。

2.2　昼夜节律与胃肠道粘膜保护和胃酸分泌　肠道昼夜节律钟的改变可能对胃肠道粘膜的完整性有影

响。有证据表明昼夜节律振荡器的破坏对肠道粘膜

保护和细胞增殖有直接或间接影响［13］。Pietroiusti等的报道显示，相对于白班工作的人群，倒班工作人群更常发生十二指肠溃疡［14］。这一现

象发生的一个促成因子是倒班工作人群夜间合成的

褪黑素减少。褪黑素在胃的保护中起到核心作用（通

过影响血管发生，一氧化氮合酶系统，COX-2和胃粘

膜血流），且褪黑素不足是消化性溃疡发生的一个重

要的促进因子［15］。有动物实验表明褪黑素和它的前

体对胃溃疡形成具有强大的愈合作用［16］。除褪黑素

之外，ghrelin也可促进大鼠胃-十二指肠溃疡的愈

合［17］。

昼夜节律影响胃肠道分泌变化，特别是胃酸分泌

的改变。近年来许多学者的动物试验相继发现某些

参与胃酸分泌调节的下丘脑肽类物质如促胆囊收缩

素，胃肠肽、促胃液素等均呈现高峰时相在夜间动物

活动期的昼夜周期节律［18］。与胃酸分泌过多有关的

最常见的疾病是GERD。典型的GERD病人诉频繁的

夜间反流症状。夜间GERD可由于疼痛和睡眠打断

严重影响生活质量，从而干扰第二天的精神和机体功

能［19］。GERD导致夜间反流症状的机制未明确，夜间

褪黑素释放的事实揭示褪黑素可能在GERD发生中

有一定作用［20］。

2.3　昼夜节律系统与肿瘤发生　昼夜节律系统的破坏也对肿瘤发生产生影响。根据人类少量样本的研究，以及大量关于夜间持续光暴露的致癌性的实验动物研究，国际癌症研究机构最近发布了“轮班工作导致的生理节律紊乱对于人类来说可能是致癌因素”的推论［21］。有研究证明分子钟机制和一些致癌作用如血管发生、细胞增殖、细胞凋亡和DNA修复等有关，这些致癌作用可能受昼夜节律系统的控制［22］。

生物钟基因可能通过影响其自身蛋白质的翻译

过程参与肿瘤的侵袭和转移。在人类大肠癌组织中

发现hPer2基因和蛋白的表达被抑制，且hPer2的表

达在结直肠癌的发生、进展和转移中可能失调［23］。生

物钟基因也可能通过影响相关蛋白质的翻译过程参

与肿瘤的发生和发展。研究表明，在健康研究对象中

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