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医学遗传学论文

有关X-显性遗传和X-隐性遗传的研究进展

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摘要：X-连锁遗传（X-linked inheritance）根据其x染色体上致病基因性质的不同，可分为X-连锁显性遗传、X连锁隐性遗传。控制某种性状或遗传病的基因位于X染色体上，且这种基因为显性基因，其遗传方式称为X-连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）。同样的，若控制某种性状或遗传病的基因位于X染色体上，且这种基因为隐性基因，其遗传方式称为X-连锁隐性遗传（X-recessive inheritance，XR）。

关键词：X-连锁遗传（X-linked inheritance）；X-连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）；X-连锁隐性遗传（X-recessive inheritance，XR）；X-连锁遗传病

同意染色体上的某些基因以及他们所控制的性状结合在一起传递的现象叫做连锁遗传。连锁现象是1906年英国学者贝特森（Bateson）和番奈特（Pannett）研究香豌豆两队性状遗传时，首先发现的。人类疾病的遗传与遗传病中，有一类为单基因遗传病，单基因遗传是指受一对等位基因控制的性状遗传，对后代的传递受孟德尔规律的制约，又称为孟德尔遗传。【1】孟德尔的豌豆杂交试验广泛引起人们关注之后，在1905年，摩尔根开始用果蝇为材料进行遗传试验。摩尔根假设：控制白眼性状的隐性基因w位于X染色体上。Y染色体上不带有这个基因的显性等位基因。

关键的问题解决了，果蝇白眼性状遗传的特殊情况都得到了圆满的解释。

摩尔根的假设不仅合理地解释了他的实验结果，而且可以预计白眼雌蝇与白眼雄蝇交配时，F1应全为白眼，而且永远是真实遗传的。实验的结果与假设相符，假设得到了证实。

像果蝇白眼性状这样由性染色体所携带的基因在遗传时与性别相联系的遗传方式称为伴性遗传(sex-linked inheritance)或称X连锁遗传。

人类有些性状或疾病在男女个体中出现几率不同，或男高女低，或女高男低，这是因为控制这些性状或疾病的基因位于X染色体上，在上下代之间的传递随着X染色体的行动而进行，而且男性的致病基因只能从母亲传来，将来传给自己的女儿，称为交叉遗传。根据X 染色体上致病基因性质的不同，分为X连锁显性遗传（XD）、X连锁隐性遗传(XR)。

一、人类的伴性遗传

根据人类雄性个体(XY)的性染色体在减数分裂时染色体配对行为和性染色体在结构功

能上的差异，可以把性染色体分为配对区域和非配对区域。一般认为X染色体长臂远端和Y 染色体的长臂是同源的(图3-2左侧)。存在于X染色体的差别区域的基因仅表现X连锁遗传；坐落在Y染色体的差别区域的基因则表现为Y连锁遗传。现分别叙述如下：（一）伴X隐性遗传由X染色体携带的隐性基因的遗传方式称伴X隐性遗传(sex-linked recessive inheritance,XR)

二、例如X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良【2】。

X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良（X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda SEDL.OMIM313400）是一种罕见的遗传性软骨发育不良性疾病，遗传方式为X连锁隐性遗传。迟发性骨骺发育不良（spondyloepiphyseal dysplasis tarda SEDT.OMIM 271600）是一类以脊柱畸形和长骨骨骺区不规则改变为特性的骨软骨发育不良性疾病【3】，具有明显的遗传异质性，已报道的遗传方式包括常染色体隐性遗传，常染色体显性遗传，X连锁隐性遗传【4】。X连锁隐性遗传的迟发性脊椎骨骺发育不良又称为晚性脊椎骨骺发育不良（SEDL），人群中患病率估计为1.7/1 000 000。SEDL较常染色体遗传方式的SEDL发病晚，侏儒明显，但关节病变相对较轻，椎骨病变以腰椎明显（常染色体遗传的SEDL胸椎受累明显）【5】。1939年Lacobcn 首次报道SEDL病例，1957您由Maroteaux正式命名，并详细描述了典型的临床及放射线改变。SEDL的主要病理改变为软骨内生成异常和关节软骨退行性变，临床特点变现为非匀称性矮小，椎体畸形，早发的大关节骨关节炎，尤其在髋部。其诊断主要依据【3-5】:男性，母系亲属中有类似病人（散发病例，可无家族史），发病晚，3~10岁出现腰背部疼痛生长迟缓，10~14岁之间最明显，躯干短，指距正常，指距>身高，上部量/下部量<1，以及X光特征性变现：椎体不规则变扁，前部上下缘凹陷，可有骨质硬化，中吼部驼峰状突起，椎间隙明显狭窄等改变。该病目前无有效治疗方法，，尽量避免可能损伤脊柱及大关节的活动，可延缓其进展。该病预后差，多在中年后不能行走，需进行关节成形术。进年来SEDL基因的定位使SEDL患者的症状前诊断及高危家系的产前诊断成为可能。

再来看看SEDL基因定位及结构。1988年，Szliro-Tapia等【8】对6个SEDL家系进行连锁分析，在多态位点DXS41及DXS92获得最大LOD值，分别为3.07、2.92，从而将SEDL致病基因初步定位于Xp。1993年，Heuertz等【6】对1个SEDL家系中发生的重组现象分析后将基因候选区缩小至DXS16~DXS92之间，位于Xp22。1995年，Heuertz等【9】用卫星多态标记，将该基因进一步精确定位于Xp22.12~p22.31，约2Mb的范围内。1999年，Gedeon等【10】最终将SEDL致病基因确定为位于Xp22.2的SEDL基因。该基因在进化中高度保守。基因全长20kb，含6个外显子，编码含140个氨基酸残基的蛋白质（SEDL）。SEDL基因3`端非编码区含有MER20重复序列，使该基因转录时选择性剪切外显子2，从而影响mRNA的翻译效率【11】，这在SEDL的基因治疗方面可能具有积极的意义。已经克隆的两种cDNA长度分别为2 836bp 和2 694bp。后者不含有外显子2。在人类基因组中共发现7个SEDL基因的内含子。SEDLP1具有转录活性，编码区与SEDL基因只有6个剪辑不同，并不会英气氨基酸序列的改变，提高SEDLP1的表达水平可能成为SEDL基因治疗的新途径。

人类中还有一种比较常见的隐性伴性遗传病——色盲(color blindness)。这是人类遗传学研究得最早的一个性状。患者不能辨别红色和绿色。色盲的遗传方式无疑与血友病相同，因为隐性的色盲基因c由X染色体所携带，Y染色体上没有它的等位基因。作为半合子(half-zygous)的男性个体的X染色体上如果带有色盲基因规律可知，如果一个色盲的女子与一个正常色觉的男性婚配，则他们的全部儿子都像他们的母亲一样表现色盲，而所有女儿都会像其父亲一样表现正常。

红色觉基因座与绿色觉基因座均已定位在X染色体的Xq28。据一次全中国普查汉族男