肝移植免疫抑制药物1
糖皮质激素的作用、副作用及在肝移植-新(1)
糖皮质激素的作用、副作用及在肝移植-新(1)
糖皮质激素是一种能够抑制炎症反应的药物，广泛应用于各种炎症性
疾病的治疗中。
但同时，其也存在着一些副作用，因此需要合理使用，并根据患者情况做好预防措施。
一、糖皮质激素的作用
1.抑制炎症反应
糖皮质激素可以抑制炎症反应，减轻炎症相关的各种疾病症状。
2.免疫抑制
糖皮质激素可以抑制人体免疫系统，减少排斥反应以及自身免疫性疾病。
3.抗过敏作用
糖皮质激素可以抑制过敏反应，减轻过敏症状。
二、糖皮质激素的副作用
1.影响骨骼生长发育
长期应用糖皮质激素可能影响儿童青少年骨骼的生长发育。
2.易感染
糖皮质激素会抑制人体的免疫反应，减少机体对病原体的抵抗力。
因
此易导致感染。
3.增加血糖、血压
长期应用可导致血糖、血压升高，增加糖尿病和高血压的风险。
三、糖皮质激素在肝移植中的应用
在肝移植中，糖皮质激素可以起到免疫抑制作用，预防排斥反应。
但
同时，它也存在着一些副作用，需要严格的应用控制和管理。
1.肝移植后受者需要长期应用糖皮质激素，以预防移植物排斥反应。
2.对于肝移植术后出现难以控制的排斥反应，可以考虑加大糖皮质激
素的剂量。
3.需要针对患者个体情况，合理控制糖皮质激素的剂量和使用时间，
以免出现副作用。
总结：糖皮质激素的作用主要是通过抑制炎症反应和免疫系统来实现，但同时也存在着一些副作用。
在肝移植中，糖皮质激素可以起到很好
的免疫抑制作用，但必须结合患者具体情况来控制使用，以免出现不
良反应。
肝移植的免疫抑制治疗
肝移植的免疫抑制治疗肝移植是一种常见的外科手术，是治疗肝脏疾病的有效方法。
但是肝移植术后，免疫排斥问题成为了最大的挑战。
为了有效控制移植后的免疫应答和排斥反应，需要采用免疫抑制治疗。
一、肝移植后的免疫反应及排斥反应肝移植术后，移植物与受体之间的免疫相容性问题会引起机体的免疫反应。
免疫反应主要包括细胞免疫和体液免疫两种类型的免疫反应。
细胞免疫主要由T淋巴细胞介导，其作用是识别和攻击异体细胞，导致细胞的损伤和死亡。
体液免疫主要由B淋巴细胞分泌抗体介导，造成组织和器官的损伤和破坏。
肝移植术后，机体会出现排斥反应。
排斥反应分为急性排斥反应和慢性排斥反应。
急性排斥反应多在手术后几周内发生，主要表现为移植物损伤和肝功能异常。
慢性排斥反应则常常出现在术后数月或数年，慢性排斥反应的病理特点主要是肝脏纤维化和肝硬化。
二、肝移植后的免疫抑制治疗为了控制移植后的免疫反应和排斥反应，需要采用免疫抑制治疗。
免疫抑制治疗主要通过药物治疗的方式抑制机体的免疫系统，以达到控制免疫反应的目的。
常用的免疫抑制药物包括：1. 糖皮质激素糖皮质激素是免疫抑制药物的基础。
其主要机制是抑制T淋巴细胞的增生和分化，从而减少免疫反应。
糖皮质激素常用的药物有泼尼松、甲泼尼龙等。
2. 骨髓抑制剂骨髓抑制剂主要通过抑制T淋巴细胞的增殖和分化来实现免疫抑制的效果。
骨髓抑制剂常用的药物有环磷酰胺、苯丁酸氮芥等。
3. 钙调神经磷酸酶抑制剂钙调神经磷酸酶抑制剂主要通过抑制T淋巴细胞信号传导来起到免疫抑制作用。
钙调神经磷酸酶抑制剂常用的药物有环孢素和他克莫司等。
三、免疫抑制治疗的副作用免疫抑制治疗虽然能够有效控制移植后的免疫反应和排斥反应，但是常常会引起副作用。
常见的副作用包括：1. 感染免疫抑制治疗会抑制机体的免疫系统，使得机体容易受到病原体的感染。
感染的病原体包括细菌、病毒、真菌等。
2. 白细胞减少免疫抑制治疗药物会抑制机体的免疫系统，因此会导致白细胞减少，从而使机体的免疫能力下降。
PD-1PD-L1信号通路在肝移植免疫应答中的作用
第１２卷 第４期２０２１年７月Ｖｏｌ． １２ Ｎｏ．４Ｊｕｌ． ２０２１器官移植Ｏｒｇａｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ我国是原发性肝癌（肝癌）大国，每年新发肝癌例数达50万以上。
肝癌是我国肝移植的主要适应证之一，占成人肝移植原发病比例高达45.3%[1]，肝癌肝移植术后复发仍是影响我国成人肝移植受者长期生【摘要】 原发性肝癌（肝癌）是肝移植主要适应证之一，但术后肝癌复发严重影响肝移植的长期疗效。
程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是一种免疫抑制分子，PD-1/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）信号通路的激活在移植物免疫耐受中发挥重要作用。
近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已成为治疗晚期肝癌病人的有效手段之一，但能否用于肝移植受者仍存在较大的争议，其有效性和安全性仍有待研究。
本文对PD-1/PD-L1在移植肝组织的表达、PD-1/PD-L1诱导移植免疫耐受的机制以及PD-1/PD-L1抑制剂在肝癌肝移植中的临床应用做一综述。
【关键词】 程序性细胞死亡蛋白1；肝移植；免疫耐受；免疫检查点抑制剂；原发性肝癌；纳武单抗；帕博利珠单抗；阿替利珠单抗；度伐单抗【中图分类号】R617，R735.7 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2021）04-0015-05·综述·PD-1/PD-L1信号通路在肝移植免疫应答中的作用陆晶 徐军明【Abstract 】 Primary liver cancer (liver cancer) is one of the main indications of liver transplantation. However, postoperative recurrence of liver cancer severely affects the long-term clinical efficacy of liver transplantation. Programmed cell death protein 1 (PD-1) is an immunosuppressive molecule. Activation of PD-1/programmed cell death protein-ligand 1 (PD-L1) signaling pathway plays a pivotal role in the immune tolerance of grafts. In recent years, immune checkpoint inhibitor(ICI), such as PD-1/PD-L1 inhibitor, has become one of the effective approaches to treat advanced liver cancer, whereas ICI can be applied in liver transplant recipients is highly controversial, and the efficacy and safety remain to be studied. In this article, the expression of PD-1/PD-L1 in liver allograft tissues, the mechanism of PD-1/PD-L1 inducing transplantation immune tolerance and clinical application of PD-1/PD-L1 inhibitor in liver transplantation for liver cancer were reviewed.【Key words 】 Programmed cell death protein 1; Liver transplantation; Immune tolerance; Immune checkpoint inhibitor; Primary liver cancer; Nivolumab; Pembrolizumab; Atezolizumab ; DurvalumabRole of PD-1/PD-L1 signaling pathway in immune response of liver transplantation Lu Jing, Xu Junming. Department of General Surgery, Shanghai General Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200080, China Corresponding author: Xu Junming, Email: xjmsh@DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2021.04.015基金项目：国家自然科学基金面上项目（81970568、81670595）作者单位：200080 上海交通大学附属第一人民医院普通外科作者简介：陆晶，男，1997年生，硕士研究生，研究方向为肝移植，Email ：lujing100@通信作者：徐军明，男，1971年生，博士，主任医师，研究方向为肝移植，Email ：xjmsh@存率的主要因素，预防及治疗肝癌肝移植术后复发是一项有待临床研究的重大课题。
肝肾联合移植术后免疫抑制药物使用经验——附1例肝肾联合移植并脾切除术长期生存报告
２ １ 术后患者一般 状况 ．
受 体 术 后移 植 肝 即有 功 能 ， 汁量 胆
平均每天 ２０ ０ｍＬ， 量 平 均 每 天 ２ ０ｍＬ。术后 １ 月 血 常 规 尿 ，０ ５ 个
恢 复 正 常 ， 后 ２个 月 除 Ｈ＆． 转 为 阳 性 外 ， ｓ ， 术 Ａｈ ＨＢ Ａｇ ｔＢ Ａ ， ｅ ， ｅ ｇ ｔ Ｖ—Ｄ ｔ ｈ ＨＢ Ａｈ ＨＢ —ＩＧ， Ｂ ｅ ｔ ＮＡ 至 今 均 为 阴性 。
移植 并脾 切除术 ， 术 过程顺 利 ， 后 移植 肝 肾功能恢 复 良 手 术
骁悉 （ Ｆ 和激 素三联用药 ， 中 Ｃ Ａ经微注泵 静脉 给药 ， ＭＭ ） 其 ｓ 剂 量 为 ２ ｇ （ｇ・ ）根 据 Ｃ Ａ 血 药 浓 度 调 整 输 注 速 度 。 ａ ｒ ／ｋ ｄ ， ｓ
２ 结 果
级 ， 脏 功 能 亢 进 ， 功 能 不 全 尿 毒症 早 期 。人 院后 患 者 每 ３ 脾 肾
～
性 ， 毛 细 胆 栓 形 成 ， 个 小 胆 管 间 质 见 极 少 数 淋 巴细 胞 浸 见 一 润， 予静 脉 注 射 甲基 强 的 松 龙 冲 击 治 疗 ｌ 后 好 转 。 周 甲基 强 的 松 龙 冲击 方 案 如 下 ： 七 ～ 三 天 甲 基 强 的松 龙 ５ ０ ｇ 第 四 天 第 ： ０ｒ ； ａ ４ ｍｇ ６ 第 五 天 ３ ｍｇ ６ ； 六 天 ２ｍｇ ６ ； 七 天 ～ 第 八 ０ ／ｈ； ０ ／ｈ 第 ０ ／ｈ 第 天 ２ｍｇ ｌｈ； 九 天 停 用 甲 基 强 的 松 龙 ， 用 强 的 松 口 服 ０ ／２ 第 改 １ ｍｇ １ｈ至 术 后 第 四 十 八 天 ， 于 血 Ｆ ０ ０ ／２ 由 Ｋ５ ６浓 度 始 终 未 达
（ｓ 、 Ｃ Ａ） 晓悉（ ＭＭＦ 和激 素三联用 药， ） 其间 曾应用普 乐可复（ Ｋ５ ６ 替代 Ｃ Ａ程顺利 ， 术后未 出现严 重排异反应 ， 移植肝和移
免疫抑制药物以及抗感染药物在肝移植术后的应用
近年 来 ，肝 脏 移 植 在 国 内蓬 勃 发 展 ，数 量 和 质 量 都 有 了巨 大 的 提 高， 抗排 斥 与抗 感染 始 终是 器 官移 植 术 后最常 见 的 问题 ， 何调 节术 后 抗 如
ｃ ｎ ｕ ｉ ｎ ｉ ｉ ｏ ， Ｎ ） 的基 础 ｉ ｅ ｌｎ ｉ ｈ ｂ ｔ ｒ Ｃ Ｉ 类
临 床 器 官 移 植最 常用 的是 强 的松 和 是 从 土 壤 真 菌 中提 取 的一 种 大 环 内
具有 较 强 的免疫 抑 制特 甲基 强的松 龙 。 临床 应 用 目前用 药 尚 酯类 抗 生 素 ，
无 统 一的 方案 ， 一般 在术 中 门静 脉 开 性 ， 药 物 强度 是 环 孢菌 素 Ａ的 １ ０ 其 ０ 龙 １ ｇ ｋ ０ｍ ／ ｇ体 重 ，术 后 逐 渐 减 量 ，
５ 霉酚 酸酯 ． 霉 酚 酸 酯 是 霉 酚 酸 （ Ａ 一 ）的
９ ９年 ， 国 匹兹堡 大学器 官 移 种酯类 衍 生物 ， 发挥 药 效 的活性 物 美 其 放 的同时 ， 速静 脉 滴注 甲基 强 的松 倍 。１８ 快 植中心 将普 乐 可 复首 次在 临床 试 用 ， 质 是霉 酚 酸 。Ｍ Ａ是 高 效 、 择 性 的 Ｐ 选 ｓ， ５ ６日后改 服强 的松 ，每 日总量 ２ 其疗 效 优 于 Ｃ Ａ 是 目前 肝 移 植 患 者 次黄 嘌 呤核 苷磷 酸 脱氢 酶抑 制 剂 ， ～ ０ 可 ｍ ｇ开始 ， 后 在 ３ 此 ～６个 月逐 渐 减量 应 用 首 选 药 物 。与 Ｃ Ａ相 比 ，Ｋ ０ 选择 性抑 制淋 巴细胞激 活 。 肝 移植 ｓ Ｆ５６ 在
肝脏 移 植 后 免疫 抑 制剂 选 用 和
但 Ａ Ａ有很好 治 疗 ， 各单 位 用 法 不 尽 相 同， 有 自 各 官移 植抗 排斥 治疗 ； 目前 仍然 被广 泛 相似 ， 作用机 制 不 同。Ｒ Ｐ 是 Ｄ 使用 ，其 突 出的 副 作 用主 要有 。 肾毒 的抗 排 斥作 用 ， 美 国 Ｆ Ａ批 准 的第 己的经验 和 体会 ， 但其 基本 用 药原 则 性、 血压， 高 其他 还 有 肝 毒 性 、 疮 、 痤
肝移植术后免疫抑制剂的应用
肝移植术后免疫抑制剂的应用肝移植术是一种非常复杂的手术，用于治疗慢性肝病或肝功能衰竭等严重疾病。
由于患者接受肝移植后，身体会对新肝脏进行排斥反应，因此需要使用免疫抑制剂来减弱或抑制这种排斥反应。
本文将详细讨论肝移植术后免疫抑制剂的应用。
肝移植术后免疫抑制剂主要有两个目标：第一是降低免疫系统的活性，抑制免疫应答；第二是维持移植肝脏和宿主之间的免疫平衡。
为了达到这些目标，常用的免疫抑制剂主要有以下几种：环孢素、他克莫司、罗非昔布、硫唑嘌呤和龙胆紫。
环孢素是一种广泛应用于移植术后的免疫抑制剂。
它属于一种叫做丝裂霉素类的免疫抑制剂，通过抑制T细胞的活性来起到免疫抑制的作用。
环孢素可用于预防和治疗肝移植术后的排斥反应，但由于副作用较多，如肾功能损害和高血压等，因此应根据患者情况进行剂量调整。
他克莫司是另一种常用的免疫抑制剂，属于一种叫做降钙素调节剂的药物。
他克莫司通过抑制T细胞的活性来达到免疫抑制的目的。
与环孢素相比，他克莫司的副作用较少，如肾功能损害和高血压的风险较低。
因此，在个别患者中，他克莫司被认为是更好的选择。
罗非昔布是一种新型的免疫抑制剂，它能够特异性地抑制T细胞激活，并且对B细胞、抗体产生和去髓鞘细胞等免疫细胞无影响。
罗非昔布被广泛应用于器官移植术后的免疫抑制治疗，包括肝移植。
与传统的免疫抑制剂相比，罗非昔布的副作用相对较少。
硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂，通过抑制DNA和RNA的合成来抑制T和B细胞的活性。
硫唑嘌呤在实际应用中很少单独使用，通常与其他免疫抑制剂一起使用。
它被广泛用于肝移植术后的免疫抑制治疗，特别适用于有严重肾功能损害的患者。
龙胆紫是一种中草药制剂，被广泛应用于肝移植术后的免疫抑制治疗。
龙胆紫具有免疫调节和抗氧化作用，可以减轻移植后的排斥反应和保护移植肝脏的功能。
此外，龙胆紫还具有减轻免疫抑制剂的副作用、增强患者免疫功能等作用。
总之，肝移植术后的免疫抑制剂是非常重要的，它可以帮助患者减少排斥反应，促进移植肝脏成功。
肝移植后血药浓度标准
肝移植后血药浓度标准
肝移植后血药浓度的标准会因药物的种类和患者的具体情况而有所不同。
以下是一些常见的用于肝移植患者的免疫抑制药物的血药浓度标准：
1.氯硝西泮（Tacrolimus）：氯硝西泮是一种常用的免疫抑制药物，
用于预防移植后的排异反应。
其血药浓度的标准范围通常是根
据移植后的时间段和个体化调整的。
在移植后的早期，目标范
围可能较高，随着时间的推移，目标范围可能会逐渐降低。
2.沙塞孟（Cyclosporine）：沙塞孟是另一种常用的免疫抑制药物，
用于预防移植后的排异反应。
类似于氯硝西泮，沙塞孟的血药
浓度标准范围也会根据时间和个体化因素进行调整。
3.米索前列醇（Mycophenolate Mofetil）：米索前列醇是一种抑制
免疫反应的药物，常与氯硝西泮或沙塞孟联合使用。
其血药浓
度标准一般没有严格的范围要求，但需要根据个体化的调整和
患者的耐受性进行监测。
4.塔克罗利司他（Sirolimus）：塔克罗利司他是一种选择性的免疫
抑制药物，用于一些特定的移植患者。
其血药浓度标准范围也
会根据个体化调整。
这些药物的血药浓度标准范围是根据临床研究和经验制定的，旨在平衡药物的有效性和毒副作用之间的关系。
然而，每位患者的情况都是独特的，因此具体的血药浓度目标应由医生根据患者的具体情况和临床表现来决定。
移植团队将根据患者的移植后恢复情况、肝功能、
药物代谢和药物相互作用等因素来个体化地调整药物治疗，并定期监测血药浓度以确保治疗的安全和有效性。
他克莫司胶囊说明书及作用
他克莫司胶囊说明书及作用他克莫司胶囊(福美欣)预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。
治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
下面是店铺整理的他克莫司胶囊说明书，欢迎阅读。
他克莫司胶囊商品介绍通用名：他克莫司胶囊生产厂家: 浙江海正药业股份有限公司批准文号：国药准字H20083039药品规格：1mg*50粒药品价格：￥0元他克莫司胶囊说明书【通用名称】他克莫司胶囊【商品名称】他克莫司胶囊(福美欣)【拼音全码】TaKeMoSiJiaoNang(FuMeiXin)【主要成份】主要成分为他克莫司。
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【适应症/功能主治】预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。
治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
【规格型号】1mg*50s【用法用量】肝肾移植初始免疫抑制治疗，肝移植：0.10～0.20mg/(kg*d)，肾移植：0.15～0.30mg/(kg*d)。
以上均分2次,饭前1h或饭后2h口服给药。
首次剂量在肝移植术6h以后和肾移植24h 内给予。
如患者不能口服，可静脉给药，肝移植者：0.01～0.05mg/(kg*d);肾移植者0.05～0.10mg/(kg*d)，均24h持续静滴。
根据血药浓度调整剂量。
对传统免疫抑制治疗无效的肝、肾移植的排斥，其首次剂量与初始免疫抑制治疗方案的剂量相同。
维持治疗：剂量常可减少，主要依据临床上对排斥的估计和患者的耐受性。
老人使用经验有限，但没有证据要调整剂量。
儿童：对于首选治疗，开始剂量应是成人推荐量的1.5～2倍，以达预期的血药浓度。
肝损害患者应减量。
每日服药两次(早晨和晚上)，好用水送服。
建议空腹，或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。
如必要可将胶囊内容物悬浮于水，经鼻饲管给药。
若患者临床状况不能口服，首剂须静脉给药。
【不良反应】1、由于患者疾病非常严重，且经常是多药合用，与免疫抑制剂相关的不良反应通常难以确定。
肝移植术后免疫抑制治疗策略
肝移植术后免疫抑制治疗策略肝移植术是一种常见的治疗肝功能衰竭和肝疾病的方法。
然而，术后患者的免疫系统会对移植的肝脏产生排斥反应，因此免疫抑制治疗策略对于肝移植术后的患者至关重要。
本文将介绍肝移植术后的免疫抑制治疗策略，并着重探讨其优点和局限性。
一、常用的免疫抑制药物1. 糖皮质激素（如泼尼松）：糖皮质激素是最早用于免疫抑制治疗的药物之一。
它通过抑制细胞免疫和体液免疫来降低排异反应的发生。
然而，长期使用糖皮质激素可能导致一系列不良反应，如骨质疏松和感染等。
2. 酶抑制剂（如环孢素A和他克莫司）：这类药物通过抑制T细胞活性来达到免疫抑制的效果。
它们广泛应用于肝移植术后的患者，并且被认为是有效的免疫抑制治疗药物。
但是，它们也可能引起肾毒性和药物相互作用等不良反应。
3. 抗代谢药物（如胸腺苷脱酶抑制剂）：这类药物通过阻断嘌呤代谢途径，从而抑制T细胞的增殖和功能。
相比于其他免疫抑制药物，抗代谢药物具有更低的毒副作用，但它们的疗效相对较弱。
二、个体化的免疫抑制治疗策略由于每个患者的体质和免疫系统不同，肝移植术后的免疫抑制治疗策略需要个体化调整。
以下考虑因素需被纳入决策过程中：1. 患者的免疫状况：患者的免疫状况将影响药物的选择和剂量。
免疫功能较低的患者可能需要更强的免疫抑制药物来防止排异反应的发生。
2. 移植器官来源：移植器官的来源也会影响免疫抑制治疗策略。
对于自体肝移植术的患者来说，免疫抑制程度可以逐渐减弱，以降低药物对患者的不良反应。
3. 移植后并发症的风险：某些患者可能面临更高的并发症风险，如淋巴增殖性疾病。
在这种情况下，选择免疫抑制药物时需要谨慎，并在治疗过程中进行监测。
三、免疫抑制治疗策略的优点和局限性1. 优点：免疫抑制治疗可以有效减少移植器官的排异反应，提高移植长期生存率。
适当的免疫抑制药物选择和个体化调整可以降低患者的并发症风险，并改善患者的生活质量。
2. 局限性：免疫抑制药物虽然有效，但其使用也会导致免疫功能低下，从而增加感染和恶性肿瘤的风险。
肝移植手术后会用到哪些药
肝移植手术后会用到哪些药肝移植手术是部分终末期肝病患者的唯一有效治疗方法，所有急性或慢性肝病导致了不可逆的肝功能衰竭，药物或手术治疗都难以取得效果的患者，均可以考虑肝移植。
为了稳定患者术后的病情、降低免疫排斥反应、延长患者的生存率，肝移植术后通常需要制定合理的用药方案，常用的药物包括免疫抑制剂、抗感染药物、抗病毒药物、改善并发症药物等。
其中免疫抑制剂用于肝移植术后免疫抑制治疗，此类药物的基本应用原则是在有效预防排斥反应的前提下，达到药物剂量及药物不良反应最小化，实现个体化给药。
常用的免疫抑制剂有钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI），主要包括环孢素和他克莫司。
其他的免疫抑制剂还有霉酚酸酯和霉酚酸钠、西罗莫司、糖皮质激素以及免疫诱导药物。
其中糖皮质激素主要包括甲泼尼龙和泼尼松，免疫诱导剂主要为抗淋巴细胞免疫球蛋白制剂，包括抗淋巴细胞蛋白（ALG）、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗CD25 单克隆抗体（巴利昔单抗和达利珠单抗）等[1]。
抗感染药物也是肝移植术后的常用药物，肝移植手术具有应用免疫抑制剂、暴露时间长、失血多等特点，使患者很难抵御外界病原菌的侵袭，所以抗感染药物的使用频率也是比较多的，常用的有青霉素、头孢拉定等[2]。
抗病毒药物常用于本身存在乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者，在肝移植术后为了应对乙型肝炎病毒（HBV）再感染的问题，进而延长受体的生存期，宜采用具有抗病毒作用的核苷和核苷酸类药物( NAs)联合低剂量的乙肝免疫球蛋白（HBIG）进行预防，常用的核苷和核苷酸类药物( NAs)有恩替卡韦、替诺福韦酯、阿德福韦酯等[3][4]。
此外针对患者出现的并发症，可能还会使用一些药物，比如患者术后出现肠蠕动减弱或消失的症状，一般需要服用乳果糖、四磨汤等，医生会根据患者并发症的情况来选择合适的药物[2]。
肝移植患者术后用药非常关键，通常需要根据患者的自身情况制定合理的用药方案，并且定期监测患者的各项指标，根据实际情况及时调整用药方案。
肝移植免疫抑制药物
OKT3FK506
1923年－－1978年
克制T淋巴细胞FK506
CsAFK506
1976年－－至今
1976年：Borel发觉环孢素A具有选择性克制淋巴细胞增殖和激活旳作用 1978年：Calne首先将环孢素用于临床肾移植及骨髓移植1987年：Kino等发觉新旳免疫克制剂FK506 1989年：匹兹堡大学首次将FK506用于肝移植
环孢素AFK506
硫唑嘌呤FK506
霉酚酸酯FK506
西罗莫司FK506
FK506FK506
巴利昔单抗（舒莱）FK506
抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506
D0
500mg
QD
D1
500mg
QD
甲强龙FK506
环孢素AFK506
硫唑嘌呤FK506
霉酚酸酯FK506
西罗莫司FK506
FK506FK506
1980年
＋
85%
＝
甲强龙FK506
＋
＝
甲强龙FK506
环孢素AFK506
硫唑嘌呤FK506
霉酚酸酯FK506
西罗莫司FK506
FK506FK506
巴利昔单抗（舒莱）FK506
抗胸腺细胞球蛋白（ATG）FK506
1980年
＋
85%
＝
1983年
＋
ห้องสมุดไป่ตู้70%
＝
甲强龙FK506
甲强龙FK506
硫唑嘌呤FK506
4.药物调整
1.>30ng/ml,降低50%2.20-30ng/ml,降低20%－40%3.5-10ng/ml,增长20%－40%4.<5ng/ml，计量加倍
肝移植术后免疫抑制药物作用靶点
糖皮质激素
• “非基因组效应”：糖皮质激素介导的某些效应可在极短的时间内发生 (几 秒种到数分钟) , 并且转录抑制剂或蛋白质合成抑制剂均不能阻断糖皮质激素 的这种快速效应, 这种效应的发挥不需要通过基因的转录和蛋白质的合成。
• 1）特异性非基因组效应：主要通过细胞膜上的糖皮质激素受体介导
• 2）非特异性非基因组效应通常在类固醇浓度较高时发生, 由于类固醇激素本 身具有的亲脂性, 使其可在细胞膜脂质中发生蓄积, 从而通过影响膜的流动性 或者影响膜蛋白的功能 (如对离子通道或膜受体蛋白的影响) 激素浓度通常只 需要纳摩尔级浓度水平, 远远低于非特异效应所需的激素水平。
抗CD3分子抗体
免疫抑制的诱导（已撤市）
细胞因子释放综合征、感染、
神经毒性
肝移植术后的免疫抑制剂
• 糖皮质激素 • 他克莫司（FK506) • 环孢素(CsA） • 雷帕霉素（西罗莫司） • 霉酚酸酯（MMF,吗替麦考酚酯） • 舒莱（巴利昔单抗）
糖皮质激素
• 在基因调控层面, 糖皮质激素通过糖皮质激素受体 (GR) 发挥其生理及药理作 用。GR作为核受体家族的一员, 通过与DNA反应元件直接结合或与其他转录 因子相互作用促进或抑制靶基因的转录（基因组效应）。在细胞功能层面, 激素通过抑制体液及细胞免疫治疗蛋白尿性肾脏疾病及自身免疫性疾病 （非基因组效应）
免疫抑制的联合用药方案
免疫抑制的维持、排斥反应 治疗、预防癌症复发
消化道症状、骨髓抑制、感 染等
骨髓抑制、高脂血症、过度 免疫抑制、肺毒性等
依维莫司（ERL））
哺乳动物雷帕霉素靶点抑制
免疫抑制的维持；急性排斥
口腔炎、高脂血症、水肿、
剂
反应治疗、预防癌症复发
肝移植后免疫抑制药的应用
Ｄｉｅａ ｅ ｓ ｓ ｓ Ｈｏｓ ｉ ｌ ｐｔ ， ａ
Ｆｕ ｉ ｘｎ １ ３ ０， ２ ００
ｌ ｅ ｐｒ ｐ ｒ ｇ ｃ ｍｂ ｎ ｔ ｎ， ｉｔ ｉ ｉｇ ｔ ｅ ｍｏ ｒ ｔ ｍｍｕ ｏ ｕｐ ｒ ｓ ｉｅ ｃ ｄｔ ， ｎ ｃ ｅ ｓ ｎ ｈ ｉｅ ｒ ａ ｔ ｎ ｎ ｈ ｏ ｅｒ ｕ ｏ ｉ ａ ｉ ｄ ｏ ｍａ ｎ ａ ｎｎ ｈ ｄｅ ａ ｅ ｉ ｎ ｓ ｐ ｅ ｓ ｖ ｏｎ ｉｏｎ ａ ｄ ｄｅ ｒ ａ ｉ ｇ ｔ ｅ ｓｄ ｅ ｃ ｉ ｓ ａ ｄ ｉ ｏ ｃ ｍｐ ｉａ ｉｎ ｄｕ ｅ ｙ ｄｒ ｇ ａ ａ ｔ ａｌ ｍｐ ｏ ｅ ｔ ｅ ｌｅ ｑｕ ｌ ｉｓ ａｎ ｕ ｖ ａ ｅ ｆ ｈ ｒ ｓ ａｎ ａ ｉ ｎ ｓ Ｔ ｒｉｌ ｏ ｌ ｔ ｓ ｉ ｃ ｄ ｂ ｕ ｓ ｃ ｎ ｐｒ ｃ ｉ ｌ ｉ ｒ ｖ ｈ ｉ ａ ｉｅ ｄ ｓ ｍｉａＩ ｔ ｓ ｏ ｅ ｔ ｃ ｏ ｎ ｃ ｙ ｆ ｔ ｒ ｔ ａｎ ｐｌ ｔ ｔ ｔ ． ｈｅ ａ ｔ ｅ ｐ ｅ ｃ
Ｏ ｒ ｇ ｔｅ ｔ ｆ ｕＯ ｉ ｎ ｅ ｕｌｔ ｏ
ＷｕＪ Ａ ｐｉ ｔ ｎ ｆｍｍｕ ｏ ｕ ｐｅ ｓ ｎ ｆ ｒｉ ｒｒｎ ｐａ ｔｔ ｎ Ｚ ｏ ｇ ｕ ｕ ｈ Ｇｏ ｇ ｈ ｎ ａ ｊ ｕＬ ｃ ｕ ｎ ａ ｇｕ ． ｐ ｌａｉ ｃ ｏ ｏｉ ｎ ｓ ｐ ｒｓ ａ ｔ ｔ ｅ ａ ｓ ｌｎａｉ ． ｈ ｎ ｇ ｏＺ ｚ ｉ ｎ ｃ ｅ ｇＹ ｎｉｙ ｉ ｈ ａ ｇＫ ｎ ｆ ａｅ ｌ ｔ ｖ ｏ ｕ ｎ ２ ０ ； （８： ４ ５３ ９ ． ０ ９１ １ ）３ ９ ・４ ８ ３ 【ｔ ：ｗ ｈｔ ／ ｗｗ． ｅ． ｈｔ：ｅ ｇ ｋ． ｍ】 ｐ／ ｃ ｒ Ｒ ｔ ／ ｎｚ ｌ ｆ ｏ ｔ ｒ Ｃ ｐ／ ｃ ｃ
肝脏疾病的治疗药物-免疫抑制剂
肝脏疾病的治疗药物-免疫抑制剂硫唑嘌呤Azathioprine【其他名称】氮杂硫代嘌呤，依木兰。
【制剂与规格】片剂：每片50mg。
【药理作用】硫唑嘌呤是6-巯基嘌呤的咪唑衍生物，有以下几种可能的作用机制：（1）释放出的6-巯基嘌呤是嘌呤代谢的拮抗剂。
（2）烷基化对官能团-巯基的封闭作用。
（3）通过多种途径抑制核酸生物合成，从而阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞的增生。
（4）向脱氧核糖核酸（DNA）链内掺入硫代嘌呤类似物，而导致DNA破坏。
基于以上机制，本药在用药治疗数周或数月后方能见效。
【适应证】本药与皮质类固醇和/或其他免疫抑制剂及治疗措施联用，可防止器官移植（肾移植、心脏移植及肝移植）病人发生排斥反应。
并可减少肾移植患者对皮质类固醇的需求。
通常本药与皮质固醇类和/或其他免疫抑制剂及治疗措施联用或单用，对以下患者的治疗可取得临床疗效（包括皮质类固醇减量）：严重的类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，皮肌炎，自身免疫性慢性活动性肝炎，自发性血小板减少性紫癜。
【用法与用量】本药须在饭后以足量水吞服。
器官移植后，应长期维持治疗，否则将会出现预期的排斥反应。
患者在急性或长期治疗期间均应可靠地、系统地遵循治疗方案，这样才能获得成功的治疗效果。
特殊情况下使用本药，需参考专家意见。
（1）器官移植的剂量（包括成人与儿童）：①首日剂量：本药的用药剂量取决于所采用的免疫治疗方案，通常第一天最大剂量为5mg/（kg·d）。
②维持剂量：根据临床需要和血液系统的耐受情况而调整，一般为1～4mg/（kg·d）。
（2）其他疾病的治疗剂量（包括成人与儿童）：一般情况，本药的起始剂量为1～3mg/（kg·d），持续治疗期间，根据临床反应和血液系统的耐受情况在此范围内作相应调整。
当治疗效果明显时，应考虑将用药量减至能保持疗效的最低量，作为维持剂量。
若3个月内病情无改善，则应考虑停用。
本药的维持剂量从低于1mg/（kg·d）到3mg/（kg·d）不等，取决于临床治疗的需要和病人的个体反应，包括血液系统的耐受性。
肝移植术后免疫抑制剂的应用进展
力 学 变 异 较 大 ， 在 已 经 不 常 应 用 口 。 另 外 一 种 应 现 ］ 用 广 泛 的 制 剂 为 Ｎｅｒｌ 为 微 乳 液 制 剂 ， 山 地 明 ｏ ａ， 与
・
１ ・ ０８
垦 澧 病杂志
２０ ０ ９年 ４月 第 ２ ９卷
第 ２期
Ｉｔ ｉ Ｄｓ ｎ Ｄｇ ｉ，Ａｐｉ２ ， ｛｝， １ ９，Ｎ ．２ Ｊ ｒ ５ ・
肝移 植术 后免 疫抑 制剂 的应用 进展
刘卫辉 严 亚 波 窦 科 峰
植 后 的 免 疫 抑 制 水 平 ， Ｋ Ｏ 比 环 胞 素 Ａ 更 有 Ｆ ５６
优 势 ： 。
１ ２ 作 用机 制 ．
与其 他器官 相 比， 肝脏 是 一 个 不易 受 免 疫攻 击 的器官 。尽管如 此 ， 疫排 斥 依 然是 肝 移 植 主要 的 免 合 并症 ， 因此需 要合 适 的免 疫 抑 制方 案 来 防 止排 斥
（ 大部分 患者在 术后 ６ ２个 月 ， 仅用一 种药 物 ） ～１ 仅 ， 或 者联 合 用 药 ， 自行 决 定 最 佳 给 药 剂 量 和 血 药 浓 度； 对于进 行 诱 导 治 疗 的 时机 ， 导 治 疗 的 类 型 和 诱
移植术 后开始 治疗 的时机 都没有 明确 的参照标 准 。
作 用相 似 ， 代动力 学更稳 定＿ 。 药 １ ］ Ｆ ５ ６ １８ Ｋ ０ ，９ ９年 应 用 于 临 床 治 疗 ， ９ ４年 经 １９
Ｆ ＤＡ 批 准 用 于 肝 移 植 的免 疫 抑 制 治 疗 ， 快 成 为 免 很 疫 抑 制 治 疗 方 案 中 的 主 要 药 物 。 很 多 研 究 比 较 了 环 胞 素 Ａ 和 Ｆ ５ ６ ］总 体 的 研 究 表 明 ： 于 肝 移 Ｋ ０ ， 对
小儿肝移植术后免疫抑制剂个体化治疗的研究进展
4,JL肝移植术后免疫抑制剂个体化治疗的研究进展张代忠综述张明满审校近年来，我国小儿肝移植已逐渐开展，手术例数逐年递增，按常规4,J L受体术后需长期使用免疫抑制剂(I m m unos uppr e ssi on，I s)治疗。
但I s的长期使用不仅带来受体生活不便和经济上的巨大负担，而且药物本身还可以引起肾功能损害、感染和代谢紊乱等多种并发症，严重影响小儿肝移植患者生活质量及移植术后长期生存率。
本文就小儿肝移植术后IS个体化治疗的研究进展综述如下。
一、肝移植术后I S的应用现状50年前器官移植开始以来，尚没有标准的免疫抑制治疗方案。
随着众多有效新药的诞生，个体化选用或联用I S变得非常重要。
美国最近10年来4,J L肝移植术后I s的使用也发生了明显变化。
尽管大部分(约80％)肝移植患者没有使用诱导治疗，自1998年I L一2受体抑制剂巴昔利单抗(B as i l i xi m a b)及达珠单抗(D a cl i zum ab)应用于临床以来，其使用率在逐渐增加。
美国最近几年约90％的肝移植患者术后接受以他克莫司(Tac rol i m us，Tac)为基础的免疫抑制维持治疗；而1999年至2005年，环孢素A(C ycl ospori ne A，CsA)的使用率已从22％下降至4％t”。
在肝移植发展过程中，皮质激素起到了关键性作用。
尽管与激素相关的副作用很明确，但目前所有为4,J L设计的免疫抑制治疗方案均包括长期激素治疗121。
在美国，仍有84％的肝移植术后患者使用激素维持治疗。
酶酚酸酯(M yc叩henol at e m of et i l，M M F)自问世以来，被称作新兴Is的代表。
它相对于钙调神经磷酸酶抑制剂(C al ci neur i n i nhibi t or，C N I s)的安全性，衍生出了肝移植术后联合C sA或Tac的新免疫抑制治疗方案131。
M M F由于无肾毒性和神经毒性，在移植稳定期采用低剂量C N I s或无激素的方案中，M M F可起到核心作用。
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2001年
＋
FK506 FK506
FK506 FK506
霉酚酸 酯
FK506
＋
＋
甲强龙 FK506
西罗莫 司
＝25% ＝18%
FK506
A FK506
呤 FK506
FK506 FK506
＋
FK506 FK506
巴利昔 单抗 （舒莱 ）
FK506
霉酚酸
酯
＋
＋
FK506
西罗莫 司
FK506
甲强龙 FK506
吐， 无需加服
水样便 5-6次/日， 追加1/2剂
量
增量守则
2.腹泻
水样便 5-6次/日， 追加1/4剂
量
糊样便， 无需加服
谢谢
谢谢
FK506
1980年 1983年
＋
硫唑嘌 呤
FK506 ＋
环孢素 A
FK506
＝ 85%
甲强龙 FK506
＝ 70%
甲强龙 FK506
1980年
硫唑嘌 呤
1983年
FK506 环孢素
A
1987年
环孢F素K50＋6
A
FK506
＋
甲强龙
＝ 85%
FK506
＋
＝ 70%
甲强龙
硫唑嘌 呤
FK506
FK506
年 肤
1960 年 :Calne 等使用硫唑嘌呤使
狗同种肾移植存活 时间由7.3天，提高
间狗 肾
同 移ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
种 植
存活时
1:使C间 天 高9a6用l由n0，e硫7提.唑年等3
嘌同植至 天呤种存。2使肾活3.狗移时7
间 由 7.3 天
，提高至
23.7天。
第一阶段
1914 — 1978 65年
非 选 An硫ez唑t,A择性全身细h（Zi嘌oap呤）ri 胞 分 化 抑 制
殖和激活
第直三的接作抑阶用制段
参1与97免8疫年 ：反C应al的ne细首 先将胞环孢 素用于临 床F肾K5移06植 及骨髓移
植
11K现99i7n8新至6o7年今的等年－免发：－ 疫抑Cs制A 剂
FK506 FK506 1989年
产生
第一阶段 1951年 :Medawar 等发现糖 皮 质 激素可使 抑兔制皮全肤身移 分植化物细存胞
＋ 甲强龙
FK506
＝ 65%
1980年 1983年 1987年 1993年
硫唑嘌 呤
FK506 环孢素
A
FK50＋6
环孢素 A
FK506 FK506
FK506
＋
甲强龙
＝ 85%
FK506
＋
＝ 70%
甲强龙
硫唑嘌 呤
FK＋506
FK506
＋
甲强龙 FK506
甲强龙
＝ 65% ＝ 55%
FK506
1983年 1987年 1993年 1996年
3.最佳间隔时间为12H，最少不得少于8H
Contraindications
按时服药
增量守则
1.呕吐 2.腹泻
增量守则
1.呕吐
服药 0-10min呕 吐，按正常 剂量加服1
次
服药 10－30min 呕吐，按正
常剂量的 1/2加服1次
服药 30－60min 呕吐，按正
常剂量的 1/4加服1次
服药 60min后呕
环孢素 A
环孢F素K50＋6
A
FK506 FK506
FK506
＋
硫唑嘌 呤
＋
FK506
＝ 70%
甲强龙
硫唑嘌 呤
FK＋506
FK506
＋ 甲强龙
FK506
甲强龙
＝ 65% ＝ 55%
FK506
＋
＝ 45%
FK506
甲强龙
FK506
FK506
1987年 1993年 1996年 1999年
＋
环孢素 A
第二阶段
1967 — 1981 14年
OKT3
第胞血三阶段
清
1976年：用Borel发现环孢素A
具有选择性于抑制淋巴细胞增殖
和激移活的作用
植
OK
1978年：临Calne首先T将3 环孢
素用于临床床肾移植及骨髓移植
1987年：1K9ino等发现新的免 疫抑8制1 剂FK506 年
1989年：：匹兹堡大学首次 将FK5美06用于肝移植 国 研
FK506
环孢素 A
FK506
霉酚酸 酯
FK506 FK506
FK506
西罗莫 司
FK506
巴利昔 单抗 （舒莱
FK506
抗胸腺 细胞球蛋 白（ATG
1.药物 代谢特点
F1K.强50亲6 脂性，回 肠吸收， 需胆汁辅
助
2.经胆 汁及粪便
排泄
环孢素 A
FK506
2.药物 副作用 FK506
1.肾损 伤
素A具有选择性 抑制淋巴细胞 增殖和激活的
作用
1978年： Calne首先将环 孢素用于临床 肾移植及骨髓
移植
1987年：Kino 等发现新的免 疫抑制剂FK506
1989年：匹 兹堡大学首次 将FK506用于肝
第三阶段
1976年－－至今
CsA FK506
第活长一时间阶延 段
抑制全身 分化细胞 1959年 :ScFhKw5a0r6tz 等发现6-
2.肝毒 性
3.神经 毒性
4.骨质
甲强龙
硫唑嘌 呤
FK506
环孢素 A
FK506
霉酚酸 酯
FK506 FK506
FK506
西罗莫 司
FK506
巴利昔 单抗 （舒莱
FK506
抗胸腺 细胞球蛋 白（ATG
甲强龙
FK506
D0
1000mg
QD
D1
50mg
q6h
D2
40mg
q6h
D3
30mg
q6h
D4
20mg
肝移植免疫抑制药物1
1.免疫抑制药物的发展历程
:Murphy等发现
第一阶段 苯和甲苯可抑制人
抗体产生
1951
年
:Medawar等发现糖皮质
激素可使兔皮肤移植
物存活时间延长
11991144 ——
:移Sc植hw物a的r呤t排z等可硫斥A1硫发9ez延唑时15t,616A唑现h9909嘌缓（0间Zi7年o嘌76年a8呤8p大-）呤巯ri鼠n嘌皮
FK506
1.2线用药 2.副作用较轻
FK506
消化道反应
1.抗肿瘤 2.口腔溃疡
甲强龙
硫唑嘌 呤
FK506
环孢素 A
FK506
霉酚酸 酯
FK506 FK506
FK506
西罗莫 司
FK506
巴利昔 单抗 （舒莱
FK506
抗胸腺 细胞球蛋 白（ATG
1980年
硫唑嘌 ＋
呤
FK506
甲强龙 ＝ 85%
活时间延 长
1959年 :Schwartz
淋巴细胞 血清用于 移植临床
第1二98阶1年：段
美国研制 出粗制 OKT3
抑制T淋巴 细胞 1959年
:Schwartz 等发现6-
巯 嘌呤可延 缓大鼠皮 肤移植
第三阶段 1976年 ：Borel发 直现接环抑孢制素A 参具与有免选疫择 反性应抑的制细淋 巴胞细胞增 殖和激活 的作用
甲强龙
硫唑嘌 呤
FK506
环孢素 A
FK506
霉酚酸 酯
FK506 FK506
FK506
西罗莫 司
FK506
巴利昔 单抗 （舒莱
FK506
抗胸腺 细胞球蛋 白（ATG
3.免疫抑制药物临床应用 注意事项
Contraindications
按时服药
1.一般为早8点，晚八点 2.调药过程中，每次变化时间不得超过30min
4.药物
副作用
浓度监
调整
FK506
测
1.胰岛
细胞损伤
1.前2周
1.>30n
：每周复
g/ml,减
2.肾毒
查3次，
少50%
性
10-
20ng/ml
2.20-
3.神经
30ng/ml
毒性
2.前3个
,减少
月：每周
20%－
4.感染
1次，5-
40%
谷浓度监测，1即5n在g/服m药l 前半小时（或者服
甲强龙
硫唑嘌 呤
间7.3由第二阶段
天， 提高 1胞9至2天血63。7.清7年用：于S116t99移— 0a17年r植48zl将临抗床A淋硫嘌oz（p巴t唑呤rhi细i
ne,A Za） 1981 年 ： 美 国 研 制 出 粗 制 OKT3
1967 年 ： Starzl将抗淋 巴细胞血清 用于移植临 床
1981 年 ： 在 美国研制出 粗制OKT3
1978年 ：Calne首 先将环孢 素用于临
环孢素的发现使 器官移植的存活率提高 了2 0 -3 0 %
全球超过100 万 的各类器官移植病人靠 服用环孢素。而健康的 生活着, 其中包括中国 逾2万名器官移植病人 。
使越来越多的器 官移植成为可能, 使人 类器官移植事业得以迅 速发展。
2.常用免疫抑制药物特点
FK506 FK506
硫唑嘌 呤
FK＋506
＋
甲强龙 FK506 甲强龙