年产6000吨对乙酰氨基酚车间酰化岗GMP工艺设计论文集论文毕业论文

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年产 6000 吨对乙酰氨基酚车间酰化岗 GMP 工艺设计
王 宇 王亚红*
（化学与制药工程学院：制药工程 0602 班）
摘要：对乙酰氨基酚是一种优良的解热镇痛药物。本设计介绍了对乙酰氨基酚的车间布置，阐述了对 乙酰氨基酚的合成工艺及生产条件，并结合GMP认证的标准进行了对乙酰氨基酚车间设计和改造。 关键词：对乙酰氨基酚，合成工艺，车间设计
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吉林化工学院学士学位毕业论文集论文 检测水分和对氨基苯酚含量，水分控制在 10.0%以内，对氨基苯酚含量不大于 50ppm，并进 行物料衡算。酸处理外循环料每批折干后 1300-1500kg(折干)，回收母液 1100-1200L。 离心过程中，稀醋酸冲洗和去离子水冲洗都要均匀充分、彻底，保证杂志不带到物料中 去。所得物料得水分要控制在范围以内，以保证物料的稳定。 1.2 精烘包岗 按投料配比， 粗品： 纯化水:活性炭=(21111±100kg):(47159±50L):(1886±20kg)配料 操作需要复核者。向炭水配比罐计量加入纯化水 716L，开动搅拌，加入活性炭 188±20kg， 充分搅拌 3±1 分钟后备用。脱色罐内加入纯化水 4000±50L/罐，开搅拌，升温至 78-82℃ 时。 脱色结束后， 将脱色罐内的料液混合物经过脱色过滤系统后， 热的澄清对乙酰氨基酚溶 液经泵加压后进入精制结晶罐内吸附杂质的活性炭留在一级过滤器内， 滤液经过二级过滤器 的再次过滤后经泵加压后压入结晶罐。过滤完成后，用备好的纯化水洗涤过滤器内活性炭， 然后将留在一级过滤器内的废活性炭排出转移走，并将过滤器用纯化水洗涤干净，待用。 配置焦亚硫酸钠溶液：将准确称量的 613kg 焦亚硫酸钠溶解在 1200L 纯化水中， ，配置 成 20%(w/w)得溶液，经过滤器过滤后，抽到焦钠计量罐中，备用。 向精制结晶罐内放入 120±1L 焦钠溶液。脱色过滤结束后，开始降温结晶。当温度降至 75℃以前时，这时降温要慢，培养晶种成长；当温度降至 75℃以后，开大降温进水阀门， 一直到温度降为 30±5℃，关闭降温进水阀门，降温结晶完毕[6]。整个过程需要 6±2 小时。 检查并确认精制离心设备运行正常后， 才能开始分离精制后的物料。 设定好进料、 离心、 洗涤、甩滤、卸料得工作时间，物料按工作流程进行分离，然后卸料，称量后，检测每台精 制结晶罐内物料离心后的水分(控制物料最终水分≤5.0%)、乙醇溶液颜色(不深于 2#橙红色 比色液)、对氨基苯酚残留限度(≤50ppm)、对乙酰氨基酚含量(98.0%-102.0%),并进行物料 衡算，收率范围为 85%-92%，检测合格后的物料输送到振动流化床干燥机内干燥。离心后的 母液通常带有液封的母液管道流至母液储罐内，回收利用。 精制离心后的湿对乙酰氨基酚进入振动流化床干燥机内。 并调节振动流化床干燥机的热 气通风量，干燥温度：80-100℃；进料速度不能超过 50kg/min[1]。干燥后的物料在经过冷风 冷却降温至 50±10℃，振动流化床干燥机出完料后，进行物料收率计算，本工序收率应不 低于 95%。干燥并降温的物料经测试合格后，方可真空输送到二维混合机内混合。 干燥并降温的物料经测试合格后真空输送到二维混合机内混合， 达到要求批量并在不超 过规定装料量 2000-5400kg 的情况下，混合 15-20min，停止出料。 混合均匀的物料，输送到粉碎料仓内，按要求选筛网规格及下料速度，粉碎成不同粒度
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吉林化工学院学士学位毕业论文集论文 的产品， 并经分装机分装到包装容器内， 粉碎完后进行收率计算， 本工序收率不低于 99.9%。 检验合格后的物料，按要求包装成不同规格的产品，然后送到仓库。 1.3 外循环工序 精制母液进一步浓缩，回收一部分对乙酰氨基酚，这部分物料成为外循环料。 1.精制母液循环加热、蒸发 采用双效浓缩装置，在蒸发室保持一定的负压，换热器提供热能，使精制母液中的水分 在负压下不断的被蒸发， 在一效与二效的蒸发室和换热器之间形成流， 换热器蒸汽压力不超 过 0.35Mpa。 2.降温结晶 精制母液在双效蒸发器内循环 3-3.5 小时后，蒸发室中已有晶体生成。这时停止循环， 自换热器底部通蒸汽， 加热溶解管程中的物料并给整个系统加压， 当压力表显示 0.1-0.2Mpa 时，将热溶液自双效蒸发装置压入结晶罐中，降温结晶至 25-35℃，离心脱水得外循环料。
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3.物料衡算
3.1 酰化反应罐的物料衡算 年产量 6000 吨，一年按 300 个工作日计算，日产量为： 6000 吨/300 天=20000 ㎏/天 此物料衡算时以鲁安药业为模型， 在此基础上进行扩建和改造， 所以改造后产品的收率仍为 改造前的收率，即 85.97%。 产品收率=对乙酰氨基酚产量 /对氨基苯酚/1.3855=85.97% 则对氨基苯酚投料量=20000 ㎏/天/（0.8597×1.3855）=16791.00 ㎏ 根据对乙酰氨基酚生产设计的经验公式：对氨基苯酚投料量=（冰醋酸×含量）/0.89～ 0.91，此物料衡算中运用经验常熟 0.90；并且冰醋酸含量为 98%； 则投入冰醋酸量=16791.00 ㎏×0.90/0.98=15420.31 ㎏ 根据山东鲁安药业的参考公式，可得：总投料量：母液量=1:1 因为总投料量=对氨基苯酚+冰醋酸=16791 ㎏+15420.31 ㎏=32211.304 ㎏ 由此的投入反应罐母液量为 32211.304 ㎏ 综合以上计算，得： 进料 1：对氨基苯酚投料量 16791.00 ㎏ 进料 3:母液量 32211.304 ㎏ 完全进入离心机中的进料 1 3.2 酸洗离心机的物料衡算 根据稀醋酸的浓度、渗滤槽中剩余母液的粘度和质量，确定酸洗工艺过程中加入醋酸 的质量，因为本设计采用的醋酸浓度为 40%。 又根据经验公式：HAC/对乙酰氨基酚溶液=1：7.67，所以确定投入稀醋酸量=对乙酰氨 基酚溶液/7.67 =64422.609 ㎏/7.67 =8399.297 ㎏ 根据酸洗离心机的酸洗能力和物品的粘度得出经验离心率为 66.98%。 所以离心出来的母液=总投料量×66.98% =（8399.297 ㎏+64422.609 ㎏）×66.98% =48776.113 ㎏ 以此计算出： 湿品对乙酰氨基酚=总投料量-离心出来的母液 =72821.91 ㎏-48776.113 ㎏=24045.79 ㎏ 综合以上计算，得： 进料 1：来自于酰化反应罐的出料 64422.609 ㎏ 出料 3：离心出来的母液 48776.113 ㎏
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进料 2：冰醋酸投料量 15420.31 ㎏ 出料 4：完全出料 64422.609 ㎏
进料 2：投入稀醋酸量 8399.297 ㎏ 出料 4：湿品对乙酰氨基酚 24045.79 ㎏
吉林化工学院学士学位毕业论文集论文 3.3 水洗离心机的物料衡算 根据湿品中含醋酸量和湿品对乙酰氨基酚的纯净度，投入洗剂水与对乙酰氨基酚的比 例=7：10，所以洗剂水量=湿品对乙酰氨基酚×7/10 =24045.79 ㎏×7/10 =16832.06 ㎏ 又根据离心机的脱水能力，经验值为 47.4%， 脱水量=总投料量×47.4% =（24045.79 ㎏+16832.06 ㎏）×47.4%=19376.1 ㎏ 由于设备的原因造成洗涤过程中有损耗，一般为 0.65%～0.70%，本次设计取值为：0.685%， 所以可确定：损耗量=（24045.79 ㎏+16832.06 ㎏）×0.685%=280.013 ㎏ 以此得出粗品对乙酰氨基酚=总投料量-损耗-量脱水量 =24045.79 ㎏+16832.06 ㎏-280.013 ㎏-19376.1 ㎏ =21221.735 ㎏ 综合以上计算，得： 进料 1：湿品对乙酰氨基酚 24045.79 ㎏ 出料 3：脱水量 19376.1 ㎏ 3.4 精制脱色罐的物料衡算 根据山东鲁安药业的参考公式，可得：粗品：纯净水：活性炭=180：400：16 投入粗品为 21221.735 ㎏，则纯净水用量为 47159.41 ㎏，活性炭用量为 1886.376 ㎏ 综合以上计算，得出： 进料 1：粗品=21221.735 ㎏ 进料 3：活性炭用量=1886.376 ㎏ 完全进入精制结晶罐的进料 1。 3.5 精制结晶罐的物料衡算 根据山东鲁安药业的参考公式，可得：粗品：焦亚硫酸钠溶液=1800：52，精制罐投入 粗品为 21221.74 ㎏。则计算出焦亚硫酸钠溶液用量为 613.072 ㎏。 综合以上计算，得： 进料 1：精制脱色罐出料 70267.52 ㎏ 进料 2：焦亚硫酸钠溶液用量 613.072 ㎏ 进料 2：纯净水用量=47159.41 ㎏ 出料 4：70267.52 ㎏ 进料 2：洗剂水量 16832.06 ㎏ 出料 4：出粗品对乙酰氨基酚 21221.735 ㎏
1.1 酰化岗 排出酰化反应罐夹层内的存水，蒸汽加热，升温，至有酸气冒出，调节蒸汽压力，控制 蒸酸速度。 对于稀酸料和粗品来说， 1-3 小时， 蒸酸速度在 24-36L/半小时。 温度不高于 117℃； 4-6 小时， 保持反应罐内小沸腾， 蒸酸速度在 60-54L/半小时， 温度不高于 112℃； 6 小时后， 逐渐加大蒸汽压力，加快蒸酸速度，控制在 72L/半小时之内；反应接近终点时，蒸酸速度 ≦36L/半小时，温度迅速上升，稀酸投料终点温度为 130-136℃，粗品为 135-140℃.夹层蒸 汽压力控制：稀酸料为 0.32-0.36Mpa，母液套用为：0.35-0.40Mpa[2]。整个反应过程约需 11-13 小时，蒸酸总量在 960-1500L 之间。 酰化反应或蒸酸结束后，加入一定数量的降温酸降温。当温度基本不降时，小开降温水 阀门降温；当温度降为 75-85℃时，全开冷却水；当温度降到 25-35℃时，降温结晶结束， 整个降温过程需要 4-8 小时[4]。此过程中，降温速度要控制好，使产生的晶体晶形好[3]。 按规程开动离心机，放入欲离心料液离心，然后用稀醋酸冲洗物料，按规定时间冲洗置 换物料中的母液。再用去离子水冲洗，按规定时间冲洗置换物料中的稀醋酸。然后按规定时 间继续甩滤后停机出料。酸洗后的液体回收后套用，水洗废液送往污水处理站处理。所得物 料在检测水分和对氨基苯酚含量，母液套用次数最高为 8 次[5]。 对于酸处理外循环料， 按规程开动离心机， 离心机内放入物料后， 离心分离液体和固体， 按规定冲洗量的稀醋酸冲洗固体物料， 所得液体回收利用； 再用去离子水按规定冲洗量得去 离子水冲洗，按规定时间继续甩滤 1-2 分钟后停机出料。水洗的液体为废液，送往污水处理 站。每吨湿酸处理外循环了的酸洗用量为 475-725L，水洗用量为 1125-1625L。所得物料要
引言 对乙酰氨基酚是乙酰苯胺类中一种起效快， 又比较安全的解热镇痛药。 由于它比非那西 丁具有更好的疗效和更低的毒副作用， 使它的需求量在世界范围内不断增加， 其产量迅猛增 长[1]。本设计针对对乙酰氨基酚的工艺流程以及GMP规范，完成年产6000吨的对乙酰氨基酚 的车间设计。
1.对乙酰氨基酚的工艺流程
2.车间布置
车间布置包括生产部分、 辅助生产部分和行政生活部分。 根据 GMP 对洁净区布置的要求： 对乙酰氨基酚为口服原料药，因此洁净区洁净级别设计成 10 万级洁净度。根据对乙酰 氨基酚的生产工艺特点， 酰化配料车间在四层， 以便于物料利用为差输送到三层的酰化反应 车间的生产环境洁净区域，包括精制洁净区、精制离心区，烘干区域、混合区域、粉碎区域、 待验区、套袋区、缓冲区及更衣区，其均为洁净区，洁净级别为 10 万级[7]。与生产有关的 其他区域为非洁净区。各车间之间相互独立而又方便物料运输，有利于生产。一层设有行政 管理、接待区域，便于管理和生产[7]。所有车间内部不同洁净区之间以及洁净区域内部区域 的人流、物流各自独立，完全符合 GMP 标准。 为保证洁净要求，内墙面，棚墙，地面的表面要保证其平整，光滑不起灰，避免眩光， 地面和墙做成圆角；对有腐蚀和潮湿房间的墙面，地面及棚面做防腐处理。洁净区域内的隔 断本身及其墙面，地面，棚面交接处要保证良好的气密性，有净化要求的房间的地面采用环 氧树脂自流平涂料，并用不同颜色区分不同的净化级别，一般房间的地面采用水磨石地面， 铜条分格。隔断，吊项采用 50mm 厚夹心彩钢板，并要求填充材料无毒，无味。隔断本身及 其窗、门、墙、地、棚之间交接处要保证良好的气密性，并用相应的配套构建做成圆角。有 净化要求的房间的内墙面（彩板隔断除外）刷亚光仿磁涂料，一般房间涂防霉涂料。外窗采 用单框双玻塑钢保温窗， 隔断上窗采用单层固定窗。 外门采用不锈钢门及木质包镀锌铁皮门， 车间内门采用彩钢板们， 空调， 配电及不同防火分区之间的门采用防火门。 外墙为原有 250mm 厚加气块与 120mm 厚空心砖组成的复合墙体， 内墙为 240mm 厚空心砖墙体， 屋面采用柔性卷 材防水，阻燃聚苯乙烯泡沫板保温。