抗结核药物最新进展

估计年发病人数为 130 万，占全球新发病人数的 14． 3% ，是 全球第二大结核病高负担国家［1，2］
近二十余年来，多耐药结核病 （ MDR － TB，multidrug － resistant tuberculosis） 甚至广泛耐药结核病（ XDR － TB，extensively drug － resistant tuberculosis） 的流行使得包括我国在内 的各国抗痨事业再次面临重大挑战［3］。2011 年，全球有 63 万人被确诊为 MDR － TB，其中 MDR － TB 在初治及复治结 核患者中的检出率分别为 3． 7% 及 20% 。我国是 27 个 MDR
联盟
氟喹诺酮类
莫西沙星
加替沙星
DC － 159a
硝基咪唑类
甲硝唑
PA － 824 OPC － 67683
恶唑烷酮类
利奈唑胺
临床Ⅲ期
抑制 DNA 促旋酶
拜耳制药公司
临床Ⅲ期
抑制 DNA 促旋酶
勃列斯多 · 迈 耶公 司，施 贵 宝制药公司
临床前
抑制 DNA 促Hale Waihona Puke Baidu酶
第一三共制药株式会社
临床Ⅱ期 临床Ⅱ期 临床Ⅲ期
期药物联合治疗常使患者产生不良反应，难以坚持规律用 究机构的不懈努力以及制药企业多年来在这一领域的持续
药，加之所用药物多诞生于上世纪五、六十年代，几十年来在 投入，使全球抗 TB 药物研发线中已有多个新药候选物处于
临床领域的长期、广泛及不规范使用使得耐药菌发展日趋严 临床 和 临 床 前 研 究 阶 段，参 见 表 1。 其 中，Bedaquiline
Key words： Mycobacterium tuberculosis； Anti － tuberculosis new drug； Chemotherapy
自 1993 年世界卫生组织（ WHO，World Health Organization） 宣布全球进入结核病（ TB，tuberculosis） 紧急状态以来， TB 一直严重威胁着各国公共卫生安全及人类生命健康。 WHO 统计数据显示，TB 发病率虽自 2006 年以来开始呈现 下降趋势，但目前 TB 仍是仅次于艾滋病的第二大传染性疾 病。2011 年全球有 870 万人罹患 TB，并有 140 万人死亡（ 其 中非艾滋病患者约 100 万） 。我国是全球 22 个 TB 流行最严 重的国家之一，据 2010 年全国第五次结核病流行病学调查
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·综 述·
药学研究·Journal of Pharmaceutical Research 2013 Vol． 32，No． 1
抗结核药物最新进展
卢 曦，杨信怡，游雪甫*
( 中国医学科学院 / 北京协和医学院，医药生物技术研究所，北京 100050)
摘要： 结核病是病死率仅次于艾滋病的全球第二大感染性疾病。当前结核病的控制面临一系列挑战。世界卫 生组织推荐的结核治疗方案疗程长，对敏感菌和耐药菌感染分别需 6 个月、20 个月的持续治疗。现有抗结核一线 化疗药仍为四十多年前所开发，品种有限，选择余地小。此外，多耐药结核病( MDR － TB) 及广泛耐药结核病( XDR － TB) 的流行，严重阻碍了结核病控制的进展。严峻的结核病防治形势急需抗结核新药的出现。近十年来，抗结核 化疗新药研发在沉寂多年后取得了较明显进展。本文介绍了近年上市与处于临床及临床前研究阶段的抗结核 新药。
关键词： 结核分枝杆菌; 抗结核新药; 化学治疗 中图分类号： R978． 3 文献标识码： A 文章编号： 2095 － 5375（ 2013） 01 － 0036 － 006
The latest progress in anti-tuberculosis agents LU Xi，YANG Xin-yi，YOU Xue-fu
1 当前结核化疗困境
期待。
化疗是 TB 治疗的主要手段，当前普遍使用的一线抗结 2 抗结核药物最新进展
核化疗药品种有限，且疗程漫长（ 如 WHO 推荐的敏感菌感
2012 年之前，世界范围内近四十年无全新结构、全新作
染治疗需 6 ～ 9 个月，耐药菌感染治疗需长达 20 个月） 。长 用机制的抗 TB 药物问世。不过，各国政府的扶持、众多研
Bedaquiline 能抑制多种类型的分枝杆菌，对结核分枝杆 菌 H37Rv 的 MIC99 为 0． 03 μg·mL － 1 ，对其他临床分离结核 菌株的 MIC 范围为 0． 03 ～ 0． 12 μg·mL － 1［6］。研究人员在
Bedaquiline 的一项Ⅱ期临床研究中观察到，将该药（ 第 1 ～ 2 周，口服 400 mg·d － 1 ，第 3 ～ 8 周，口服 200 mg / 次，3 次 / 周） 加入 MDR － TB 标准疗法治疗 8 周后，肺 TB 病人痰液结核分 枝杆菌转阴率达 48% （ n = 21） ，高于转阴率为 9% （ n = 23） 的 安慰剂对照组［4］。在另一项有 85 名受试者的Ⅱ期临床试验 中观察到 Bedaquiline（ 第 1 天 700 mg·d － 1 ，第 2 天 500 mg· d － 1 ，第 3 ～ 14 天 400 mg · d － 1 ） 与 PZA 联 用 能 产 生 协 同 作 用，二者联用可有效清除被感染器官中的持留菌［8］，疗效优 于目前推 荐 的 用 药 方 案，且 有 望 缩 短 结 核 病 化 疗 疗 程。 目 前，两项分别涉及该药与其他抗 TB 药联用治疗肺 MDR － TB 和 XDR － TB 的大样本 III 期临床疗效和安全性评价正在进 行中。
药学研究·Journal of Pharmaceutical Research 2013 Vol． 32，No． 1
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－ TB 流行最严重的国家之一。此外，有 84 个国家已发现 XDR-TB，占 MDR-TB 病例的 9%［2］。
菌株产生理想疗效。近年来，一些新型抗 TB 药物的研发已 取得明显进展，也使得人们对它们今后在临床上的应用充满
抑制细胞壁合成
美国 国 家 过 敏 与 传 染 病 研 究所
抑制细胞壁合成
TB 联盟
抑制细胞壁合成
大冢制药株式会社
临床Ⅱ期
阻碍细菌蛋白质合成 普强制药公司
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续表 1： 类别
名称
PNU － 100480
AZD5847
二胺类衍生物 SQ109
SQ609
化学结构
药学研究·Journal of Pharmaceutical Research 2013 Vol． 32，No． 1
（ Institute of Medicinal Biotechnology，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100050，China）
Abstract： Tuberculosis （ TB） is the second leading cause of death from an infectious disease worldwide，after HIV / AIDS． There are a series of challenges in control of TB． First，the treatment regimens recommended by World Health Organization require six or twenty months for the infections caused by susceptible and resistant TB strains，respectively． The current anti － TB drugs were developed over forty years which limit the therapeutic options against TB． Moreover，the prevalence of multidrug － resistant tuberculosis （ MDR － TB） and extensively drug － resistant TB （ XDR － TB） hinders the improvement in control of TB． The threat of TB highlights the need of novel anti － tuberculosis drugs． The past ten years had seen a significant progress in development of new anti － TB drugs after a long period of neglect． This article reviews the new anti － TB agents came on the market recently and those under preclinical and clinical development．
物重叠，不能避免同类药物间交叉耐药，难以对高水平耐药
表 1 抗结核化疗新药及候选药一览
类别
名称
化学结构
研究阶段
作用机制
研发机构
二芳基喹啉类
Bedaquiline （ TMC207）
2012 年 12 月 在 美国上市
抑 制 分 枝 杆 菌 细 胞 壁 强生，Tibotec 制 药 公 司，TB
中的 ATP 合成酶
Bedaquiline 虽是喹诺酮类衍生物，但并不具有抑制分枝 杆菌 DNA 促旋酶活性，与喹诺酮类无交叉耐药。其主要作 用于细菌胞壁中的 ATP 合成酶，导致菌体内 ATP 耗竭和 pH 失调而发挥杀菌作用。在治疗初期，结核分枝杆菌的 ATP 浓 度尚维持在正常水平，通常治疗开始后几天 ATP 浓度才逐渐 下降，故该药以时间 依 赖 性 杀 菌 方 式 发 挥 作 用［5，6］ 。 对 于 持 留的结核分枝杆菌，因菌体内 ATP 浓度较普通结核分枝杆菌 低，Bedaquiline 能更快发挥作用［7］。除上述机制，Bedaquiline 抗菌的其他可能机制尚在研究中。不过，这一药物的成功发 现至少提示人们在今后的抗结核新药筛选中可对抑制细菌 ATP 合成过程的各类活性物投入更多关注［9］。
基金项目： 国家自然科学基金项目（ 81273427） ； 中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金项目（ IMBF201201） ； 国家十二五科技重大 专项（ 2012ZX09301002）
* 通讯作者，Tel： 010 － 67061033，E － mail： xuefuyou@ hotmail． com。
N/A
恶二唑类
BDM31343
临床前
乙硫异烟胺的增效剂 N /A
2． 1 二 芳 基 喹 啉 类 Bedaquiline （ 又 名 TMC207 或 R207910，英文商品名 Sirturo） 是美国强生制药公司用耻垢分 枝杆菌细胞模型从 70 000 个化合物中筛选获得的一种新型 抗 TB 药物，属二芳基喹啉类化合物。作为优先审评药，Bedaquiline 于 2012 年 12 月 28 日经 FDA 批准在美国上市，与 其他药物联用治疗成人肺 MDR － TB［4］。这是自二十世纪七 十年代以来，全球首个全新化学结构抗 TB 上市新药，也是首 个被批准用于 MDR － TB 治疗的新药。
研究阶段
作用机制
研发机构
临床Ⅱ期
阻碍细菌蛋白质合成 辉瑞制药公司
临床Ⅰ期 临床Ⅱ期 临床前
阻碍细菌蛋白质合成 阿斯利康制药公司
抑制细胞壁合成
Sequella 公司 美国国立卫生研究院
抑制细胞壁合成
Sequella 公司
硝基苯衍生物 BTZ038
临床前
抑制细胞壁合成
Alere 公司
DNB1
临床前
抑制细胞壁合成
重。然而，新药研发因周期长，风险高、资金需求量大而导致 （ TMC207） 于 2012 年 12 月 28 日经 FDA 批准在美国上市。
发展相对缓慢，多数研究仍集中在对传统抗 TB 药的结构优 以此为标志，今后几年或将迎来一轮抗 TB 新药的开发和上
化和联合用药等方面。由此获得的药物，作用靶标与已有药 市热潮，也将为 TB 的控制提供更多可选择药物。