第三章_乳剂(四)分析

（一）降低表面张力理论
外力对系统做的功 ： W =Δ Aσ L-L Δ A为系统增加的总表面积，σ L-L为液-液表面张力。W 即 代表系统增加的表面自由能 。 降低系统的表面张力 ： ①加入表面活性剂：定向吸附在液-液界面，降低σ L-L ，降 低表面自由能 。 ②加入高分子物质或一些固体粉末： a.吸附在液滴表面，降低表面张力 b.使液滴带电形成双电层结构，产生斥力 c.形成牢固的吸附膜，产生空间位阻效应 d.增加乳剂外相的粘度 乳剂形成的必备条件 ：外力作用和乳化剂
(1)根据乳剂的类型选择
• O/W型乳剂应选择O/W型乳化剂，
W/O型乳剂应选择W/O型乳化剂。
(2) 根据乳剂的给药途径选择
①口服乳剂 选用的乳化剂必须无毒，无刺激性， 能形成 O/W 型乳剂，常用高分子化合物或聚 山梨酯类为乳化剂。 ②外用乳剂 选用无刺激性的表面活性剂类及固 体粉末类乳化剂，O/W型或W/O型均可。 • 常用脂肪酸山梨坦和聚山梨酯类等非离子表 面活性剂；软皂、有机胺皂等阴离子表面活 性剂亦有应用，软皂碱性强，不能用于破损 皮肤。 • 外用乳剂不宜用高分子化合物作乳化剂。
（二）吸附乳化膜理论
• O/W型乳剂中形成四种类型的界面吸附膜 1.单分子乳化膜
• 表面活性剂类乳化剂被吸附于乳滴表面，有 规律地定向排列，形成单分子乳化膜，明显 地降低了表面张力，并可防止液滴相遇时合 并，增加了乳剂的稳定性。
图3-6 O/W型乳剂中乳化膜类型
①单分子乳化膜
• 离子型表面活性剂乳化剂，形成的 单分子乳化膜是离子化的，由于同 种电荷相互排斥，阻止乳滴合并， 而使乳剂更加稳定。 • 非离子型表面活性剂作乳化剂所形 成的单分子乳化膜，由于从溶液中 吸附离子，也可以带电。
乳化剂的选择
适宜的乳化剂是制备稳定乳剂的关键 乳化剂的选择应根据乳剂的使用目的、药物的性质、处方的组成、 欲制备乳剂的类型、乳化方法等综合考虑，适当选择。
（1）根据乳剂的类型选择 （2）根据乳剂的给药途径选择 ①口服乳剂 ②外用乳剂 ③注射用乳剂 (3) 根据乳化剂的性能选择 （4）混合乳化剂的选择
4.辅助乳化剂
• 是指与乳化剂合并使用能增加乳剂 稳定性的乳化剂。
• 辅助乳化剂的乳化能力一般很弱或 无乳化能力，但能提高乳剂的粘度， 并能增加乳化膜的强度，防止乳滴 合并。
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目的： 防止液滴的合并，提高稳定性
二种类型：
⑴增加水相粘度的： 如HPC、CMC－Ｎa、阿拉伯胶等 ⑵增加油相粘度的： 如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸等
(3) 混合乳化剂的选择
乳化剂混合使用有很多优点：
• 可调节乳化剂的 HLB 值使其有更好的 适应性； • 增加乳化膜的牢固性，并增加乳剂的 粘度，提高乳剂的稳定性。
非离子型乳化剂可以混合使用，如
聚山梨酯类和脂肪酸山梨坦类，非 离子型乳化剂可与离子型乳化剂混 合使用， 但阴离子型乳化剂和阳离子型乳化 剂不能混合使用。
三、乳化剂 乳化剂应具备的条件： • 有较强的乳化能力，能显著降低油水两 相的表面张力。 • 能使液滴带电，具有适宜的ξ -电位， 产生斥力。 • 能在液滴表面形成牢固的乳化膜无毒， 刺激性小，易得。 • 化学性质稳定。 • 不易受pH值及温度变化的影响。
（一）乳化剂的种类
表面活性剂类乳化剂
阴离子型
分散
非均相 一种 另一种 乳剂
均相
（溶液）
• 一般分散相液滴在0.1~10 µm之间，形成 不透明的乳白色液体；口服的乳剂粒径可 达十几至数十微米。总表面积大，表面自 由能增高，因此，乳剂属热力学不稳定系 统。另外，乳剂中的两相由于相对密度相 差较大，受重力作用，液滴在连续相或发 生沉降，或发生上浮，因此，乳剂又属动 力学不稳定系统。
• 乳化剂混合使用必须符合油相对HLB值得 需要。 • 如果不知道油相所要求的HLB值，应进行 实验测定。先取可混合使用的两种乳化 剂按不同比例配成具有不同HLB值的混合 乳化剂，用一系列这类混合乳化剂制成 一系列乳剂，选出最稳定的乳剂，即可 得知该油相最适宜的HLB值。
1.试验测定法
• 乳化法
• 磷脂易氧化水解，氧化物有害，需加抗氧剂。
2.亲水高分子乳化剂
⑴阿拉伯胶 O/W乳化剂 ，常与西黄蓍胶、果胶、 琼脂等混合 ⑵西黄蓍胶 O/W型乳化剂，水溶液具有较高的粘 度，一般与阿拉伯胶合用。 ⑶明胶 ⑷磷脂从蛋黄中提取，磷脂酰胆碱含量高时可作 为O/W型乳化剂，而肌醇磷脂含量高时则作为 W/O 型乳化剂。 ⑸杏树胶 ⑹胆固醇 ⑺其它
特 征
热力学不稳定体系——聚集 动力学不稳定体系——沉降或漂浮
乳剂种类——按组成分类
基本型 复合型
O/W
W/O
W/O/W
O/W/O
内相
外相 内相
外相
水包油包水 油包水包油
水包油
油包水
（二）类型鉴别
O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别
O/W型乳剂 外观 稀释 乳白色 可用水稀释 W/O型乳剂 油状色近似 可用油稀释 不导电或 几乎不导电 内相染色 外相染色
导电性
水溶性颜料 油溶性颜料
导电
外相染色 内相染色
乳剂种类——根据大小分类
1.普通乳—1～100m。
2.亚微乳— 0.1～1.0m
3.毫微乳—
纳米乳
10～100nm
4.复乳 —
50μm以下
W/O/W 、 O/W/O
• 乳化技术：普通乳剂、复乳（multiple emulsion） 、亚微乳 、微乳 （microemulsion）或胶束乳（micellar emulsion） 。 • 普通乳剂： O/W 、 W/O 、主要取决于乳化 剂在两相中的溶解度及相对润湿性。 • 复乳 W/O/W或O/W/O • 亚微乳 0.1~0.5µm 静脉注射乳 • 微乳 0.01~ 0.1µm 乳剂粒径在胶体分散 系范围，形成透明的或半透明的液体。
HLBAB
W A HLBA W B HLBB W A W B
第三章 口服液体制剂
水
油
Lecturer: Anran Yu
• 掌握口服乳剂处方设计依据，常用乳化 剂种类及应用，制备方法； • 熟悉乳剂物理稳定性影响因素与评价方 法； • 了解乳剂形成理论。
特征
定义 组成
乳剂
乳化剂 特点
种类
一、概述 （一）定义 • 乳剂*（emulsions）系指互不相溶的两相 液体混合，其中一相液体以液滴状态分散 于另一相液体中形成、通常供口服的非均 相液体制剂。 • 两相中通常一相是水或水溶液，称为水相， 用W表示；另一相是油或与水不相溶的其 它有机液体，称为油相，用O表示。
（4） 杏树胶
• 为杏树分泌的胶汁凝结而成的棕色 块状物，用量为 2%~4% ，乳化能 力和粘度均超过阿拉伯胶，可作为
阿拉伯胶的代用品。
3.固体粉末乳化剂
微细不溶性固体粉末， 可聚集在油-水界面形成固体微粒膜
固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！ θ<90°时形成O/W型乳剂 如氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅等 θ>90°则形成W/O型乳剂 如 氢氧化钙、氢氧化锌、 炭黑等
（三）特点
①液滴的分散度较大ー吸收快、药效好，生物利用度 高 ②油性药物的乳剂ー计量准确，服用方便 ③O/W型乳剂—可掩盖不良味道 ④外用乳剂ー改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激 ⑤静脉注射乳剂ー体内分布快、有靶向性
二.乳剂形成理论
•乳化（emulsification）是通过外力 （搅拌或机械能）将一种液体均匀 分散于另外一种互不相溶的液体中 形成乳剂的过程。
④复合凝聚膜
（三）形成电屏障
（四）乳剂类型的影响因素 乳化剂的决定因素：
乳化剂的类型和乳化剂的HLB值； 形成乳化膜的牢固性、相容积比、
温度、制备方法等。
1.乳化剂的类型及HLB值
• Bancroft规则 ：使乳化剂润湿或溶解的较多 的一相是连续相，界面膜也是稳定乳化剂的 基本因素。
２.相体积比（phase volume fraction） • 是指内相占乳剂总体积的分数，常用Φ 表示。 • Φ 在20%~50%。 • 油相所占体积若小于25%，则易形成O/W 型乳 剂 • 水相的体积小于25%时，容易形成W/O 型乳剂 • 相同条件下O/W 型乳剂比W/O 型乳剂更易于 形成，而且稳定 。
• 当水相以液滴状态分散于油相时，称为油 包水型(W/O)乳剂； 当油相以液滴状态分 散于水相时，称为水包油型(O/W)乳剂。 • 形成液滴的一相称为分散相（dispersed phase）、内相（internal phase）、非连续 相（discontinuous phase）；另一相则称 为分散介质（dispersed medium）、外相 （external phase）、连续相（continuous phase）。
HLBAB HLBA WA HLBB WB WA WB
2.混合乳化剂中HLB值的计算方法
HLBー亲水亲油平衡值
石蜡
０
亲油性
２０
亲水性
PEG
1. 最适HLB值——使用混合乳化剂 2. 混合乳化剂的HLB有加合性
注
阴离子型和阳离子型乳化剂不 能混合使用——反应！
混合物的HLBA· B计算公式
（3）两性离子型乳化剂
•
磷脂 (lecithin)由大豆或卵黄中提取，分别称 为豆磷脂或卵磷脂，其主要成分均为卵磷脂。
• 本品能显著降低油水间界面张力，乳化作用强， 为O/W型乳化剂，常用量1%~3%，可供内服 或外用，精制品可供静注。 • 精制的豆磷脂或卵磷脂可与泊洛沙姆188合用， 效果更好，常用于制备静脉脂肪乳。
⑴
阿拉伯胶(acacia)
• 是阿拉伯酸的钾、钙、镁盐的混合物，是一种乳化能力 较强的O/W型乳化剂，常用浓度为10%~15%，在pH值 4~10范围内乳剂稳定。 • 因本品粘度低，单独用作乳化剂制成的乳剂容易分层， 常与西黄蓍胶、果胶、琼脂、海藻酸钠等合用。 • 本品适用于乳化植物油或挥发油，广泛应用于内服乳剂。 因可在皮肤上存留一层有不适感的薄膜，不作外用乳剂 的乳化剂。 • 阿拉伯胶内含有氧化酶，易使其酸败，故用前应在80℃ 加热30min以破坏之。
⑵ 西黄蓍胶 (tragacanth)
• 可形成O/W型乳剂，其水溶液具 有较高的粘度。 • pH值5时溶液粘度最大，0.1%溶 液为稀胶桨，0.2%~2%溶液呈凝 胶状。 • 西黄蓍胶乳化能力较差，很少单 独使用，常与阿拉伯胶混合使用， 增加乳剂的粘度以免分层。
⑶ 明胶 (gelatin)
• 可形成 O/W型乳剂，用量为油量 的1%~2%，明胶为两性化合物， 易受溶液pH值及电解质的影响产 生凝聚作用。 • 使用时须加防腐剂。常与阿拉伯 胶合用。
② 多分子乳化膜
• 高分子化合物作乳化剂可以在分散的 乳滴周围形成多分子乳化膜。但并不 能有效地降低表面张力，形成的多分 子乳化膜象在乳滴周围包了一层衣， 能有效地阻碍乳滴的合并。 • 另外，高分子化合物还可增加连续相 的粘度，有利于提高乳剂的稳定性， 如明胶、阿拉伯胶等。
③ 固体微粒乳化膜
• 固体微粒作乳化剂时，由于它对水相和油 相有不同的亲和力，因此对油水两相表面 张力有不同程度的降低，在乳化过程中固 体微粒被吸附于乳滴表面，形成固体微粒 乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳剂的稳定 性。如二氧化硅、硅皂土、氢氧化镁等。
非离子型 两性离子型
活性部位（-）
⑴阴离子型表面活性剂
Na+ -
极性 亲水
常用于外用乳剂！ 非极性
疏水
O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、 油酸钾、十二烷基硫酸钠等。
W/O型：硬脂酸钙
⑵非离子型表面活性剂
脂肪酸山梨坦——（W/O型）
（司盘SPAN）3-8 W/O O/W SPAN20、40常与吐温配伍 W/O SPAN60、65与吐温配伍
聚山梨酯——（O/W型）
聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）——（O/W型） 聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）——（O/W型） 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类——（O/W型）
非离子型乳化剂的特点：
内服：无毒性 静脉：毒性（溶血） 使用受限 Pluronic F68： • 毒性小、静脉给药可能
• 一般它们都有轻微的溶血作用，其溶血 作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类> 聚氧乙烯脂肪酸酯类>聚山梨酯类，最 后这一类中，溶血作用的顺序为： Tween 20>Tween 60>Tween 40>Tween 80。