药物毒理学化学致癌作用
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非突变致癌机制
表观遗传调控失常导致肿瘤发生
细胞异常增生
免疫抑制
内分泌激素失衡
过氧化酶体增殖剂激活受体
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
二、化学致癌活性试验
一）慢性动物实验 1、模型设计
1）动物 两个种类的啮齿动物，种属及 性别差异要小。
2）对照组 建立对照组。 3）动物数量 动物数量要足够体现阳性
醇、二氧化硫等
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
（二）致癌的过程
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
肿瘤的发生是指致癌剂诱导细胞的基因突变或者表观遗传变异， 导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。
（不同染色体上的多种基因的变化，包括癌基因、抑癌基因、细 胞周期调节基因、细胞凋亡基因、维持细胞基因组稳定性基因 等。这些基因的激活或失活在时间上有先后顺序、在空间位置 上有一定配合；同时分为遗传性和wenku.baidu.com发性。）
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
化学致癌的历史
癌症 是以具有细胞生长失控为共同特征的一类疾 病。
化学致癌问题时是当今关注的热点
近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化 发展。 查明了遗传因素及病毒的化学因素与肿瘤有关， 但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。 发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发 病密切相关。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
GHS（全球化学品统一分类和标签制度）致癌物危害类别： 第1类：已知或假定的人类致癌物
第1A类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据人类证据 第1B类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据动物证据
第2类：可疑的人类致癌物
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根据化学致癌作用的机制分类
遗传毒性致癌物（与DNA共价结合）： 直接致癌物：各种烷化剂（亲电子）:内酯类、烯化环氧化物、氮芥 间接致癌物：多环芳烃、芳香胺类、烟草、酒精饮料、黄曲
霉毒素B1； （活化前：前致癌物；活化中间：近致癌物；最后：终致癌物）
无机致癌物：亲电子或选择性导致DNA改变，镍镉砷钛铬 表观遗传毒性致癌物：不作用于遗传物质
化学致癌机制：
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
体细胞突变学说
DNA加合物形成后，可导致碱基突变、缺失、插入、交联等后果，严重的甚 至发生DNA链断裂，这些是DNA损伤的主要形式，也是体细胞突变机制的分 子基础；
点突变和染色体重排使原癌基因激活或过度表达，抑癌基因突变或失活导致 细胞增殖失控，而DNA修复功能缺陷进一步促进基因组的不稳定性和患肿瘤 的易感性，这些改变在肿瘤细胞中最常出现，也是体细胞突变机制学说的理 论基础。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
癌症的促进阶段：有良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一
步演变成为更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程。 主要表现：自主性或异质性增加、生长加速、侵袭性加强、 出现浸润和转移的恶性生物学特征。
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致癌过程
1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论） 2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂）
1971年起，IARC对超过900种的物质进行分类，4组： 组1：对人类是致癌物，95种； 组2A：对人类很可能是致癌物，但对实验动物致癌性证 据充分；66种 组2B：对人类可能是致癌物，对实验动物致癌性证据并 不充分；或者对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性 证据充分；241种 组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类；497种 组4：人类可能非致癌物，仅1种（己内酰胺）
不同环境因素引起的肿瘤死亡分布
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一、化学致癌作用
（一）基本概念 1、致癌作用 是指化学物质引起或诱导正常
细胞发生恶性转化并发展为肿瘤的过程。 2、致癌剂 能引起人类或动物体内产生肿瘤
的化学物质。
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3、直接致癌物或初发致癌原 指未经代谢 或生物转化就足以激发致癌效应的母体 化合物。
4、前致癌剂（物） 需经代谢或生物转化 成为另一种化合物，才能诱发致癌作用 的化学物质。
5、辅致癌物（肿瘤促进剂） 本身无致癌 作用，只有与致癌剂同时存在时，能增 加后者致癌活性的化学物质。
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化学致癌物的分类
根据对人类和动物致癌作用分类 IARC（WHO下属国际癌症研究所）4级分类： 致癌性证据充分、致癌性证据有限、致癌性证据不足证 据提示缺乏致癌性；
促长剂：佛波酯、巴豆油、煤焦油、卤代烃、苯巴比妥、色氨酸、糖
精、丁基羟甲苯、DDT、多氯联苯、二噁英
内分泌调控剂：乙烯雌酚、雌二醇、硫脲
免疫抑制剂：嘌呤同型物 细胞毒剂：氯仿 过氧化物酶体增殖剂：氯贝丁酯、邻苯二甲酸乙基己酯 固态物质：塑料、石棉
未分类：二噁烷、美舍比伦
助致癌物（不具引发和促长作用，但可促进引发和增强促长作用）：乙
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促长阶段：是单克隆癌细胞在一种或多种促癌物质的不断 作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以 表达的过程。 肿瘤促进剂是通过刺激细胞增生使引发的细胞发展进入促 长阶段，促进剂本身无或仅有极微弱的致癌作用，反复使 用刺激细胞分裂，形成肿瘤。 多肽、固醇类激素、生长因子等。最典型的促癌剂：佛波 酯（TPA）
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WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主 要为化学因素 FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。 已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为 150种以上。 对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。 8种具有致癌性的药物：环磷酰胺、氯霉素、美 法仑、奈氮芥、苯妥英、乙烯雌酚、非那西丁、 氯甲基酮。
反应。
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4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。 5）至少三个剂量组
a、最大耐受量组 b、50%最大耐受量组 c、25%最大耐受量组 6）给药途径 7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。 8）结果分析与评价
阳性结果判断： 给药组动物肿瘤发生率显著高于对照组； 与对照组相比，肿瘤出现时间显著提前； 肿瘤发生的类型没有在对照组中出现； 有多种不同类型的肿瘤出现。
表观遗传调控失常导致肿瘤发生
细胞异常增生
免疫抑制
内分泌激素失衡
过氧化酶体增殖剂激活受体
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
二、化学致癌活性试验
一）慢性动物实验 1、模型设计
1）动物 两个种类的啮齿动物，种属及 性别差异要小。
2）对照组 建立对照组。 3）动物数量 动物数量要足够体现阳性
醇、二氧化硫等
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
（二）致癌的过程
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
肿瘤的发生是指致癌剂诱导细胞的基因突变或者表观遗传变异， 导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。
（不同染色体上的多种基因的变化，包括癌基因、抑癌基因、细 胞周期调节基因、细胞凋亡基因、维持细胞基因组稳定性基因 等。这些基因的激活或失活在时间上有先后顺序、在空间位置 上有一定配合；同时分为遗传性和wenku.baidu.com发性。）
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
化学致癌的历史
癌症 是以具有细胞生长失控为共同特征的一类疾 病。
化学致癌问题时是当今关注的热点
近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化 发展。 查明了遗传因素及病毒的化学因素与肿瘤有关， 但并非是肿瘤发病率增高的主要原因。 发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发 病密切相关。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
GHS（全球化学品统一分类和标签制度）致癌物危害类别： 第1类：已知或假定的人类致癌物
第1A类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据人类证据 第1B类：已知对人类有致癌可能；对化学品的分类主要根据动物证据
第2类：可疑的人类致癌物
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
根据化学致癌作用的机制分类
遗传毒性致癌物（与DNA共价结合）： 直接致癌物：各种烷化剂（亲电子）:内酯类、烯化环氧化物、氮芥 间接致癌物：多环芳烃、芳香胺类、烟草、酒精饮料、黄曲
霉毒素B1； （活化前：前致癌物；活化中间：近致癌物；最后：终致癌物）
无机致癌物：亲电子或选择性导致DNA改变，镍镉砷钛铬 表观遗传毒性致癌物：不作用于遗传物质
化学致癌机制：
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
体细胞突变学说
DNA加合物形成后，可导致碱基突变、缺失、插入、交联等后果，严重的甚 至发生DNA链断裂，这些是DNA损伤的主要形式，也是体细胞突变机制的分 子基础；
点突变和染色体重排使原癌基因激活或过度表达，抑癌基因突变或失活导致 细胞增殖失控，而DNA修复功能缺陷进一步促进基因组的不稳定性和患肿瘤 的易感性，这些改变在肿瘤细胞中最常出现，也是体细胞突变机制学说的理 论基础。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
癌症的促进阶段：有良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一
步演变成为更具恶性表型或具有侵袭特征的肿瘤的过程。 主要表现：自主性或异质性增加、生长加速、侵袭性加强、 出现浸润和转移的恶性生物学特征。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
致癌过程
1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论） 2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂）
1971年起，IARC对超过900种的物质进行分类，4组： 组1：对人类是致癌物，95种； 组2A：对人类很可能是致癌物，但对实验动物致癌性证 据充分；66种 组2B：对人类可能是致癌物，对实验动物致癌性证据并 不充分；或者对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性 证据充分；241种 组3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类；497种 组4：人类可能非致癌物，仅1种（己内酰胺）
不同环境因素引起的肿瘤死亡分布
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
一、化学致癌作用
（一）基本概念 1、致癌作用 是指化学物质引起或诱导正常
细胞发生恶性转化并发展为肿瘤的过程。 2、致癌剂 能引起人类或动物体内产生肿瘤
的化学物质。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
3、直接致癌物或初发致癌原 指未经代谢 或生物转化就足以激发致癌效应的母体 化合物。
4、前致癌剂（物） 需经代谢或生物转化 成为另一种化合物，才能诱发致癌作用 的化学物质。
5、辅致癌物（肿瘤促进剂） 本身无致癌 作用，只有与致癌剂同时存在时，能增 加后者致癌活性的化学物质。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
化学致癌物的分类
根据对人类和动物致癌作用分类 IARC（WHO下属国际癌症研究所）4级分类： 致癌性证据充分、致癌性证据有限、致癌性证据不足证 据提示缺乏致癌性；
促长剂：佛波酯、巴豆油、煤焦油、卤代烃、苯巴比妥、色氨酸、糖
精、丁基羟甲苯、DDT、多氯联苯、二噁英
内分泌调控剂：乙烯雌酚、雌二醇、硫脲
免疫抑制剂：嘌呤同型物 细胞毒剂：氯仿 过氧化物酶体增殖剂：氯贝丁酯、邻苯二甲酸乙基己酯 固态物质：塑料、石棉
未分类：二噁烷、美舍比伦
助致癌物（不具引发和促长作用，但可促进引发和增强促长作用）：乙
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
促长阶段：是单克隆癌细胞在一种或多种促癌物质的不断 作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以 表达的过程。 肿瘤促进剂是通过刺激细胞增生使引发的细胞发展进入促 长阶段，促进剂本身无或仅有极微弱的致癌作用，反复使 用刺激细胞分裂，形成肿瘤。 多肽、固醇类激素、生长因子等。最典型的促癌剂：佛波 酯（TPA）
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
WHO指出，人类癌症90%与环境因素有关，其中主 要为化学因素 FDA列出2400种可能对动物致癌的物质。 已知化学药物在动物身上能诱发肿瘤的数目为 150种以上。 对于人类，有20-30种化学物质与肿瘤有关。 8种具有致癌性的药物：环磷酰胺、氯霉素、美 法仑、奈氮芥、苯妥英、乙烯雌酚、非那西丁、 氯甲基酮。
反应。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。 5）至少三个剂量组
a、最大耐受量组 b、50%最大耐受量组 c、25%最大耐受量组 6）给药途径 7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。 8）结果分析与评价
阳性结果判断： 给药组动物肿瘤发生率显著高于对照组； 与对照组相比，肿瘤出现时间显著提前； 肿瘤发生的类型没有在对照组中出现； 有多种不同类型的肿瘤出现。