乌头碱

4、对运动神经和颈上神经节的作用 C-18 位的苯甲酸酯基上的苯甲酸酯上的邻甲基丁二酸内 酰胺基对受体亲和力影响很大，若离去或开环都会使活性显 著降低，C-7、C-8 位的偕羟基对活性影响较弱。C-18 上的 酯基影响着生物碱与 Ach 能 N 受体在神经肌肉结合处突出 的亲和力，若失去则毒性及效力均大大降低。
4、抗炎作用 动物模型研究表明, 乌头碱有较强的抗炎活性,口服能明显 对抗角叉菜胶引起的大鼠和小鼠后踝关节肿, 抑制蛋清、组 织胺等致炎剂引起的皮肤渗透性增加,减少受精鸡胚浆膜囊上 肉芽组织形成。但临床抗炎效果目前尚无法得到证实。
5、免疫抑制作用 乌头碱对免疫器官的影响和体液免疫均呈免疫抑制作用。 它能对T细胞及其亚群产生抑制作用，从而影响B细胞功能。 且这种抑制作用是可逆的,停药后完全恢复正常状态。
正是由于乌头属二萜生物碱的毒性，若想将其应用 于临床，首要问题是消除其毒性。 《中药炮制学》教材中记述的双酯型乌头碱的水解 过程是，通过加水，加热处理，使极毒的双酯型乌头 碱位上的乙酸基水解（或分解），失去一分子醋酸， 得到相应的苯甲酰单酯型，其毒性为双酯型乌头碱的 1/50 ~ 1/100；再进一步将位上的苯甲酰基水解（或分 解），失去一分子苯甲酸，得到亲水性氨基醇类乌头 原碱，其毒性仅为双酯型乌头碱的1/2000 ~ 1/4000。 另一个过程可能是由于在炮制过程中脂肪酰基取代了 上的乙酰基，生成脂碱，从而降低了毒性。
在临床上毒性反应的表现: 消化系统主要表现为恶心、呕 吐、流涎、腹痛、肠鸣、腹泻，严重者可出现大小便失禁; 循环系统表现为面色苍白，唇青肢冷或大汗淋漓，心慌胸闷， 心率缓慢或节律紊乱，血压下降以致休克如不及时治疗易引 起死亡; 神经系统轻者口、舌发麻，四肢麻木，皮肤感觉先 减退后消失，伴有头晕，头痛、烦躁; 重者全身发硬，四肢 抽搐，语言及神志不清，呼吸先加快后减慢，直至麻痹。
相对于C18、C19 二萜碱型生物碱，C20 二萜碱型生 物碱骨架复杂多样，大多数都具有环外双键结构。该类生 物碱醇胺型生物碱居多，氧化程度低并且取代基较少，部 分常与苯甲酸或乙酸形成单酯型生物碱，毒性较低，且在 乌头属植物中分布较少。根据骨架差异C20 型二萜型生物 碱可分为 7 个类型：阿替生型（Atisines）、维特钦型 （Veatchines）、海替定型（Hetidines）、海替生型 （Hetisines）、光翠雀碱型（Denudatines）、纳哌啉型 （Veatchines）和阿诺特啉型（Anopterines）
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C18二萜类生物碱 C19 二萜类生物碱 C20 二萜类生物碱 双二萜类生物碱
C18二萜碱型生物碱是含量最少的一类二萜类生物 碱，可以细分为高乌宁碱（lappacinitines）和冉乌宁碱 （ranaconitines）。高乌宁碱和冉乌宁碱的主要差别是 C7 位上是否有含氧基团。
谢谢
乌头属二萜生物碱的毒性与结构之间的构效关系主要有 几个方面: ①结构类型: 乌头碱型双酯碱 ＞ 牛扁碱型酯碱 ＞ 乌头碱型单酯碱 ＞ C19-及 C20-醇胺型碱 ＞ 内酯型碱。 且 双酯型生物碱的毒性与4、 8 和14 位的酯基有关，C-14OBZ是乌头碱的主要毒性基团，C-8-OAC 也发挥了重要作 用。②取代基的数目:乌头碱型酯碱中，含氧取代基多的毒性 大于含氧取代基少的，且羟基酯化后毒性有所降低，并与酯 化程度成反比。③取代基位置: C19型乌头碱中， 3 位羟基 的消除或酯化比15 位羟基的消除使毒性下降更为明显。二萜 生物碱的分子量越大、疏水性越强、氮原子形成分子内氢键 的能力越强其毒性越小。
生物碱—乌头碱及其衍生物的 研究
乌头属植物的研究
乌头属（Aconitum L.）毛茛科多年生、二年生或一年生 草本开花植物，本属有250多个种。 乌头属植物药材的主要活性物质是生物碱，近年来已经 分离鉴定了900 多种二萜类生物碱，其中从乌头属植物中分 离得到的有 400 多种。
乌头类生物碱大都属于四环或五环二萜类衍生物， 都在C18、C19 和C20 位上与一个胺基氮原子相连，按 化合物的母核结构可以分为：
增强免疫力：能刺激网状内皮细胞增生，增强白细胞和 单核巨噬细胞的吞噬能力，从而提高免疫力 作用持久，高乌头的麻醉异构体有较强的由深层至浅层 的麻醉作用，临床证明局部麻醉作用等同于可卡因；神经传 导阻滞作用是可卡因的5.25倍，是普鲁卡因的13倍；浸润麻 醉作用远远强于普鲁卡因和可卡因 降温消热，对各种发热有显著的解热作用，临床证实解 热作用优于氢基比林，其降温作用等于阿司匹林等西药。 高度安全性，具有高安全性，无成瘾性、致突变和致癌 作用，对免疫系统也无蓄积、刺激，变态反应以及毒性作用。 经临床应用证明，在规定的用法与用量范围内无一例中毒病 例发生。
乌头碱的衍生物
虽然乌头碱有很多的生理活性，但由于其极强的毒副作 用，并不能将其应用于临床。 研究发现，乌头碱型二萜生物碱的基本结构骨架和其药 理活性密切相关，而侧链的改变将引起活性和毒性大小的改 变。3位羟基的引入使镇痛活性增大,毒性也增大而羟基乙酰 化可降低毒性和镇痛活性,但后者的下降幅度较小而加大了治 疗指数。同时发现,8位、14位酯基的改变对活性和毒性的影 响也很大,具有8、14位双酯的乌头碱毒性最大,而水解掉一个 酯基变成单酯基化合物则毒性大大降低而镇痛活性下降不多。 同时氮原子的状态可能也会对镇痛活性有所影响。
乌头碱的毒性
乌头属的二萜生物碱的毒性主要表现为神经毒性、心脏 毒性和细胞毒性。乌头碱首先兴奋 － 麻痹感觉神经和中枢 神经，其次是兴奋胆碱能神经和呼吸中枢而出现一系列胆碱 能神经 M 样和 N 样症状，最后则由于呼吸麻痹和中枢抑制 而导致机体死亡; 心脏的毒性是其对钠通道的激动作用，严 重的心律失常、室颤以及猝死是乌头碱导致心肌兴奋性增高、 促进膜去极化而产生异位节律的结果。但是，正因为二萜生 物碱的细胞毒性，一些二萜生物碱表现出了抗肿瘤活性。
双二萜碱型可以看作是两分子的二萜类生物碱缩合而成
trichocarpine A
trichocarpine B
乌头碱的物理性质
分子式：C34H47NO11
六方形片状结晶 熔点204℃ 旋光度[α]D+17.3° 水溶液对石蕊呈碱性反应 pK 5.88 溶于无水乙醇、乙醚和水，微溶于石油醚 乌头碱属二元酯类，容易被水解
乌头碱为双酯类生物碱，具有麻辣感(1/10000溶液即可产生 麻辣感)。
乌头碱的药理作用
1、对心血管的作用 乌头碱具有扩张冠状血管和四肢血管的作用, 在小剂量(未 致心室纤颤)时, 就已产生抗急性心肌缺血的作用, 并有明显 的常压耐缺氧作用。近年来的相关研究证实:乌头碱是一个钠 通道激动剂,它的正性肌力作用也是通过激动钠通道,增加钠 离子内流,从而通过反向 Na+ /Ca2+交换使细胞内的钙离子浓 度增高,增强心肌收缩力,而达到强心的效果。但迄今没有把 乌头碱作为强心药物研究与应用,是由于乌头碱极易引起快速 心律失常和室颤的缘故。
2、抗肿瘤作用 乌头碱抑瘤及抗肿瘤转移研究始于 20世纪 80年代,药理 研究表明,乌头有抗癌作用。用中药乌头提取精制的乌头注射 液进行动物和胃癌病人的临床研究表明, 肌注乌头注射液 2mL /d (总生物碱 0.18mg)有抑制癌瘤生长和癌细胞自发转 移的作用, 临床用于治疗晚期胃癌等消化系统恶性肿瘤均收 到一定效果。乌头注射液对肝癌也有 一定疗效,对在体小鼠 腹水型肝癌抑制率为 47.8 %～ 57.4 %,能抑制癌细胞的有丝 分裂,临床应用于原发性肝癌,效果较好,可改善临床症状,增加 食欲,延长存活期。
C19 二萜碱型生物碱是从乌头属植物中得到最多的一类 二萜类生物碱。按照C7 上有无含氧基团和骨架的差异可以分 为：乌头碱型（Aconitines），牛扁碱型（Lycoctonines）， 7，17-次裂型（7,17-Seco-type），内酯型（Lactone-type）， 热解型（Pyro-type）和重排型（Rearrag）
药理实验证明具有较强的中枢镇痛作用。它主要是通过 阻滞电压依从性的钠离子通道,抑制神经传导,抑制突触前膜 对去甲肾上腺素的重摄取,使突触间的去甲肾上腺素增加,从 而抑制传入纤维物质的释放,而发挥镇痛效应。 抗炎消热，对多种炎症模型导致的毛细血管通透性增高 及渗出，肿胀等有明显的抑制作用和增强肾上腺皮质功能的 作用。同时，可以抑制毛细血管通透性，消除耳廓、足趾、 关节、下肢肿胀、抑制球内芽肿形成。
3、局部麻醉的构效关系 研究认为，在 C-14 位连芳酯基最具局部麻醉作用，而 C-4 位连接芳酯基活性相对较弱。 此外，乌头型生物碱的局 部麻醉活性的 ED50 与分子量、核-核之间的排斥能量、空间 的能量等具有显著地联系，其中分子量是最重要的结构参数， 与其正相关，其次是芳香环上 C-5及 C-2的反应活性指数， 与其负相关。
6、局麻作用 乌头碱能刺激局部皮肤粘膜的感觉神经末稍，先兴奋产 生瘙痒与灼热之感，继以麻醉、丧失知觉。乌头碱对神经肌 肉接头活动和神经干复合电位首先是阻遏兴奋神经末稍的传 导，高浓度下也可使神经干完全丧失兴奋和传导冲动的能力。
7、镇痛作用 具有显著的镇痛作用，临床上用于缓解癌痛，尤其适用 于消化系统癌痛；外用时能麻痹周围神经末梢，产生局部麻 醉和镇痛作用。
3、抗癫痫作用 乌头碱如拉普乌头碱，6一苯基异叶碱、1一苯基欧乌头碱 和美沙乌头碱都能抑制实验性诱导的癫痫症，拉普乌头碱已 经显示能抑制癫痫发作时随后的组峰，这显示了其毒理学活 性，而保留它的第一个突触后波峰这表现了其正常的神经活 性．美沙乌头碱在单一浓度状态下能减弱激发型和自发型癫 痫症．并可降低癫痫发作的频率、持续时间、幅度．
2 、抗炎活性的构效关系 乌头在中医上长期被用于治疗关节炎等，其抗炎机制可 能与抑制炎证介质组胺、5-HT 等有关。有实验表明，乌头 碱、中乌头碱、次乌头碱煎煮后的水解产物苯甲酰乌头碱、 苯甲酰中乌头碱、苯甲酰次乌头碱具有显著的抗炎活性，水 解产物的抗炎活性强于原型乌头碱，且具有抗炎活性的滇乌 碱结构中 C-8 位也含有乙酰氧基。因此，对于 C19-型二萜 生物碱来说，其抗炎活性可能与 C-8 位乙酰氧基有密切的 关系。且与乌头碱相比，C-8 位有长链酯基取代的衍生物毒 性也会降低。
构效关系
1、镇痛活性的构效关系 二萜生物碱的镇痛活性与中枢神经系统细胞膜的Na+通道有关，具有 镇痛活性的主要是C18及C19型二萜生物碱，且双酯型的镇痛活性最强， 单酯型其次，胺醇型最弱，8位、14位酯基对活性的影响很大。有研究通 过对乌头碱、3-乙酰乌头碱和草乌甲素的镇痛活性比较发现，3位羟基的 引入使镇痛活性增大，同时也使毒性增大，而此羟基乙酰化后又可降低 其毒性，即3位羟基乙酰化可提高此类生物碱的镇痛指数。C-14 位连接 芳酰基或芳酯基的镇痛活性强于 C-4 位连接芳酯基的活性，且芳香环的 C-5 位的反应活性系数对于镇痛活性来说是一个最重要的因子。C18和 C19型二萜生物碱的镇痛作用的必需基团为: A 环的三价N; C-8 位的乙酰 氧基或乙氧基取代; C-14 位的芳基取代; D 环处于饱和状态，且3α-羟基 或5 位羟基能增强化合物的镇痛活性。