靶向药物分类及机制

表皮生长因子受体（EGFR）
• EGFR是一种存在于细胞 • 阻断EGFR能够阻断肿瘤 表面的受体，通过促进肿 细胞的信号传导，抑制细 瘤细胞的增殖、低分化、 胞增殖、转移、血管生成 血管生成、侵袭和转移以 以及刺激细胞凋亡。而且， 及抑制凋亡等作用，在多 这些效应主要针对肿瘤细 种肿瘤的生长与发展中起 胞，因此副作用较化疗轻 关键作用。EGFR过度表 微得多。 达的癌症患者不仅预后差， • 研究显示，结直肠癌的 而且侵袭性强，转移的风 EGFR表达率高达72%险增加。 82%，因此，抗EGFR治 疗对mCRC具有重要意义。
艾必妥（Erbitux)
• 爱必妥®是一种IgG1单克隆抗体，能特异性 与表皮生长因子受体结合，且亲和力远高 于内源性配体，因此能阻断内源性配体介 导的EGFR信号传导通路。
• 当爱必妥®与EGFR结合后阻断一系列生物学效应， 减少酪氨酸激酶的激活，从而抑制肿瘤细胞的增 值、低分化、血管生成、细胞迁移和侵袭等重要 生理过程。爱必妥®还能促进EGFR内化，导致细 胞表面受体下调及受体信号的减少。 • 另外，爱必妥®能触发Fc受体表达的免疫效应细 胞直接针对肿瘤的细胞毒免疫机制，从而导致抗 体依赖性细胞介导的细胞毒反应(ADCC)和肿瘤崩 解。
用法用量
• 推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g （2×0.2g）、每日两次，空腹或伴低脂、 中脂饮食服用。 • 口服，以一杯温开水吞服。
舒尼替尼（Sunitinib，Sutent）
• 苹果酸舒尼替尼是一种能抑制多个受体酪氨酸激 酶（ RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶 参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过 程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶（80多种激酶） 的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍 生生长因子受体 （PDGFRα和 PDGFRβ）、血 管内皮生长因子受体（ VEGFR1、VEGFR2和 VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪 氨酸激酶 -3（FLT3）、1型集落刺激因子受体 （ CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养 因子受体（ RET）。
VEGF
• VEGF家族是由六种结构上相关的蛋白质成 员组成的（见下表），该家族可调控脉管 系统多重组分的生长和分化，尤其是血管 和淋巴管。据认为，VEGF家族的血管生成 效应主要由VEGF和VEGFR-2的相互作用 介导
VEGF结构
• 该图中的"缎带"为X线衍射晶体分析法下显 示的由VEGF和/VEGFR组成的二聚体。两 个VEGF单体（蓝色和黄色）与VEGFR-1 的两个结合区域（绿色）相结合
作用机制
• 竞争EGFR-TK催化区 域上Mg-ATP结合位点， 阻断其信号传递； • 抑制有丝分裂原活化 蛋白激酶的活化，促 进细胞凋亡； • 抑制肿瘤血管生成。
用法用量
• 推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与 食物同服。 • 不需要因患者的年龄，体重，性别或肾功 能状况以及对因肿瘤肝脏转移引起的中度 或重度肝功能不全的患者进行剂量调整。
用法用量
• 首次应用阿瓦斯汀应 在化疗后静脉输注90 分钟以上。如果第一 次输注耐受良好，第 二次输注可为60分种 以上, 。如果60分钟也 耐受良好，以后的输 注可控制在30分钟以 上。 • 推荐剂量为5 mg/kg， 第14天给药1次，静脉 输注，直到病情进展。 在主要手术后28天内 不应开始阿瓦斯汀治 疗。开始阿瓦斯汀治 疗前，手术切口应完 全愈合。
Байду номын сангаас
美罗华（Rituximab)
• 利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗 体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原 位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞，后 B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不存 在。该抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非 何杰氏淋巴瘤。在与抗体结合后，CD20不被内在 化或从细胞膜上脱落。CD20不以游离抗原形式在 血浆中循环，因此，也就不会与抗体竞争性结合。 利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发 B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包 括补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞 的细胞毒性(ADCC)。
用法用量
• 首次使用爱必妥®前，患 • 初次给药时，建议滴注时 间为120分钟，随后每周 者必须接受抗组胺药—— 给药的滴注时间为60分钟， H1受体阻断剂（如苯海拉 明50mgiv）的预处理，以 最大滴注速率不得超过 10mg/min。 降低输液反应的风险。在 后续的用药过程中，推荐 • 初始剂量400mg/m2，静 使用（但非必须）相同的 脉滴注120分钟以上，用 药物预处理。 于第一周。 • 维持剂量250mg/m2，静 脉滴注60分钟以上，每周 一次 。
EGFR结构
• 大量研究报道显示，EGFR高表达的肿瘤生存降 低、转移风险增高、预后不良。在很多肿瘤中都 存在着EGFR表达或过度表达。这些疾病包括： 结直肠癌（CRC72%-82% ）、头颈部鳞状细胞 癌（SCCHN）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、食道 癌、胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌和非小细胞肺癌 等。 • 研究表明，EGFR表达的肿瘤恶性程度增高、侵 袭性强，这类肿瘤患者往往生存降低、转移风险 增高、预后不良。
多吉美（Sorafinib/Nexavar）
• 索拉非尼是一种多激酶抑制剂。临床前研究显示， 索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表 面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受 体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3 （VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体－β （PDGFR－β）、KIT和FLT-3。由此可见，索拉 非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过 抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿 瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和 PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿 瘤细胞的生长.
特罗凯（Taceva,Erlotinib)
• 特罗凯是一种高效、高特异性、可逆的表 皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，是一 种进展性及转移性NSCLC患者化疗失败后 可选用的新治疗药物。
用法用量
• 厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂 量为150mg/日，至少在进食前1小时或进食 后2小时服用。持续用药直到疾病进展或出 现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展 后继续治疗能使患者受益。
安维汀®可通过三种关键机制发挥抗 血管生成效应
• 使肿瘤血管退化
• •
使存活血管正常化 抑制血管再生。
用法用量
• 应由有相关技术资质的专业医务工作者配 制，采用无菌技术稀释后进行输注。 • 抽取所需剂量的安维汀®，用0.9% 的氯化 钠溶液稀释到需要的给药容积，安维汀®溶 液的终浓度应该保持在1.4-16.5 mg/ml 之间。 • 不能将安维汀®输注液与右旋糖或葡萄糖 溶液同时或混合给药。
表皮生长因子受体（EGFR）
• 表皮生长因子受体（ EGFR, 人 • 一些内源性配体可以激活 表皮受体 1 〔 HER1 〕）属于 EGFR ，它们包括： EGF 、 具有酪氨酸激酶活性的 HER 生 TGF-α 、双向调节因子、肝素 结合型 EGF 和 β 纤维素。当配 长因子受体家族（该家族还包 括 HER2 、 HER3 和 HER4 ）， 体与受体胞外结构区域结合时， 该受体家族在细胞的生长、分 会引起胞膜构象改变，促进受 化和存活等生理过程中发挥着 体二聚化，活化蛋白激酶，继 重要作用。 EGFR 是分子量为 而激活基因的表达，最终导致 170 千道尔顿（ kDa ）的跨膜 一系列的细胞反应，对肿瘤细 糖蛋白，由原癌基因 c-erbB1 胞的生长、存活、 DNA 损伤及 编码。 EGFR 主要包含三个结 修复、血管生成、肿瘤的侵袭 构区域：胞外配体结合区，跨 和转移等各方面都具有重要作 用。 膜亲脂性片段和参与信号传导 的胞内蛋白酪氨酸激酶结构区 域。
用法用量
• 成人作为成年病人的单一治疗药，推荐剂量为每 平方米体表面积375 mg，静脉给入，每周1次， 共4次，并适合门诊用药。每次滴注利妥昔单抗前 应预先使用止痛剂（例如扑热息痛）和抗组胺药 （例如苯海拉明）（开始滴注前30到60分钟）。 • 推荐剂量为375mg/㎡体表面积，每个化疗周期的 第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应 用后使用。初次滴注,推荐起始滴注速度为50mg/h； 最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至 最大速度400mg/h。以后的滴注,利妥昔单抗滴注 的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加 100mg/h，直至最大速度400mg/h。
用法用量
• 治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂 量是每天4粒，一次顿服4粒，服用4周后需 停药观察2周后继续服用与食物同服或不同 服均可。 • 疗程：6周/疗程
吉非替尼（Iressa，Gefitinib )
• 吉非替尼，又名易瑞沙，是一种选择性表 皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂， 适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于 化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。
安维汀 (Avastin)
• 安维汀®是一种可特异性结合VEGF的人源 化单克隆抗体，并可阻断VEGF受体的激活。 • 安维汀®可在胞外抑制VEGF，因此，可以 抑制血管生成而不干扰VEGF通路以外的靶 点。
VEGF
• 血管生成是新血管形成的过程。肿瘤需建 立独立的血供以使其直径超过1-2mm，因 此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要 过程。VEGF为肿瘤血管生成的关键调控者， 并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期 的血管生成因子。VEGF的持续表达，以及 VEGF和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临 床前研究的观察结果），可使“直接并且 持续靶向于VEGF”成为一种重要的抗肿瘤 策略。