生物大分子模拟要点

第一

1、computational biology

计算机生物学是利用计算的方法对复杂生命现象和过程进行研究和预测的科学。它是理论与数据分析、数学建模和计算机模拟在生物学、行为学、社会群体系统中的应用与研究。它是数学、生物、物理、化学和计算机科学等高度交叉的学科，并与人类的生活与健康紧密结合。

2、the four choices，define a model for a computer simulation

自由度、力场、外部环境、运动方程

第二

分子模型的代表：量子力学、量子/分子力学、分子力学、联合原子模型、粗粒化模型

分子力学，又叫力场方法（force field method），是基于经典牛顿力学方程的一种计算分子的平衡结构和能量的方法。与量子力学不同，它求解的是Newton方程，而不是薛定谔方程。（用量子力学处理分子，计算量特别大，因此量子力学方法适用于处理小分子体系。分子力学计算量较小，更适合于大分子体系，可考虑额外效应）

简单分子力场：分子力场是分子力学的核心；简单作用模型；力场的可移植性

成键/非键相互作用：键长、键角、二面角、范德华作用、静电作用、交叉相互作用（五种类型，老师说一定会考）

3、Potential energy functions

由于分子力学是经验的计算方法，不同的分子力学方法会采用不同的势能函数（Potential Energy Function，PEF）表达式，而且力场参数值也会不同。一般将分子的PEF分解成五部分：

4、polarizability effect

将电介质放入电场，表面出现电荷。这种在外电场作用下电介质表面出现电荷的现象叫做电介质的极化。带电的配基会是蛋白质部分受到极化。

5、force field，two most popular force field

分子力场并不计算电子相互作用，它是对分子结构的一种简化模型。一个分子的能量可以近似看作构成分子的各个原子的空间坐标的函数，简单地讲就是分子的能量随分子构型的变化而变化，而描述这种分子能量和分子结构之间关系的就是分子力场函数。

传统力场、第二代力场、通用力场

比较不同程序计算得到的能量值无意义

AMBER力场：由Kollman课题组开发的力场，是目前使用比较广泛的一种力场，适合处理生物大分子。AMBER力场的势能函数形势较为简单，所需参数不多，计算量也比较小，这是这个力场的一大特色，但也在一定程度上限制了这个力场的扩展性。本力场用谐振子模型计算键长伸缩能和键角弯转能，用傅立叶级数的形式来描述二面角扭转能，选用Lennard-Jones势来模拟范德华力；用库仑公式来描述静电相互作用。

CHARMM力场：由Karplus课题组开发，对小分子体系到溶剂化的大分子体系都有很好的拟合。

第三

6、local minimum

能量优化，寻找研究体系能量极小的状态，从数学角度看是处理多维函数的优化问题。优化的方法，降低体系能量到最靠近的一个最小。窄而深的最小值的统计学大小可能比高能下宽的最小值要少。

7、global minimum

全局优化研究的是多变量非线性函数在某个约束区域上的全局最优解的特性和构造寻求全局最优解的计算方法。由于很可能在一个全局优化问题里存在多个局部最优解，且它们不同于问题的全局最优解，因此人们无法借助于经典的局部优化方法求解这些问题。

8、steepest descents

最速下降法又称为梯度法，是1847 年由著名数学家Cauchy 给出的。其优点是工作量少，存储变量较少，初始点要求不高；缺点是收敛慢，效率不高，有时达不到最优解。最速下降法从目标函数的负梯度方向一直前进，直到到达目标函数的最低点。梯度下降法的计算过程就是沿梯度下降的方向求解极小值。

9、conjugate gradients methods，compare

共轭梯度法是求解特定线性系统的数值解的方法，其中那些矩阵为对称和正定。共轭梯度法是一个迭代方法，所以它适用于稀疏矩阵系统，因为这些系统对于像乔莱斯基分解这样的直接方法太大了。这种系统在数值求解偏微分方程时相当常见。

共轭梯度法是介于最速下降法与牛顿法之间的一个方法，它仅需利用一阶导数信息，但克服了最速下降法收敛慢的缺点，又避免了牛顿法需要存储和计算Hesse矩阵并求逆的缺点，共轭梯度法不仅是解决大型线性方程组最有用的方法之一，也是解大型非线性最优化最有效的算法之一。

共轭梯度法是一个典型的共轭方向法，它的每一个搜索方向是互相共轭的，而这些搜索方向d仅仅是负梯度方向与上一次迭代的搜索方向的组合，因此，存储量少，计算方便。

10、two methods for global energy minimization

模拟退火是受金属热加工技术的启迪而发展起来的一种随机搜索算法。

将一个优化问题比拟成一个金属物体，将优化问题的目标函数比拟成物体的能量，问题的解比拟成物体的状态，问题的最优解比拟成能量最低的状态，然后模拟金属物体的退火过程，从一个足够高的温度开始，逐渐降低温度，使物体分子从高能量状态缓慢的过渡到低能量状态，直至获得能量最小的理想状态为止，从而得到优化问题的全局最优解。

新状态接受概率仅依赖于新状态和当前状态，并由温度加以控制。

质量高；简单、通用、易实现。由于要求较高的初始温度、较慢的降温速率、较低的终止温度，以及各温度下足够多次的抽样，因此优化过程较长。

遗传算法是一种以自然选择和遗传理论为基础，将生物进化过程中适者生存规则与种群内部染色体的随机交换机制相结合的随机化搜索算法。

第四

相空间，时间平均，系统平均

11、Ergodic Hypothesi s

遍历性假设是一个分子系统的足够长时间的演化（保持能量守恒）可遍历（或无限接近）任何微观状态。（绝大多数情况下不成立）

不是真实的，因为采样时间非常短。但在一些特殊性情况是真实的。

12、Metropolis approach

metropolis是一种采样方法，一般用于获取某些拥有某些比较复杂的概率分布的样本。采样最基本的是随机数的生成，一般是生成具有均匀分布的随机数。

13、General steps of a Monte Carlo simulation