酒石酸卡巴拉汀鼻腔吸收及脑靶向性评价
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因此, 研究酒石酸卡巴拉汀的鼻腔递药系统, 不
仅可有效提高其生物利用度, 更有望增加药物在脑 组织的分布, 提高其治疗效果。为验证该研究设想, 本文首先采用大鼠鼻腔在体循环方法研究了影响酒 石酸卡巴拉汀鼻腔吸收的因素, 以静脉注射为对照, 考察了鼻腔给药后药物在大鼠体内的药代动力学行 为, 并评价了其脑组织分布及脑靶向行为, 为酒石酸 卡巴拉汀鼻腔递药系统研究奠定理论基础。
。 C n-1 [13]
i=1 i
式中 VD 为循环死体积, 即循环管路内药液体积,
其计算方法为 VD = 5 − V0。Qn 为 n 时刻流通池内剩余
· 1618 ·
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (10): 1616 −1621
药物质量 (mg), Vn + VD 为 n 时刻循环药液的总体积 (mL), Cn 为 n 时刻流通池中药物浓度 (mg·mL−1)。根 据 X = Qn / Q0 计算不同时间点的剩余药量百分比, 取 对数后对时间进行线性回归。回归直线的斜率即为对
麻醉, 仰位固定在鼠板上, 颈部做一切口暴露气管与
食管, 气管内插入聚乙烯管。另一聚乙烯管通过食管
插至鼻腔后部, 将鼻颚通道封闭, 以防药液从鼻腔流
入口腔。该聚乙烯管另一端同电子蠕动泵上的硅胶管
相连, 硅胶管另一端插入 RHT 的生理盐水溶液中,
启动电子蠕动泵使药液循环。将药液 5 mL 置于带有 刻度的流通池内, 控制循环液流速为 2 mL·min−1, 循 环温度为 37 ℃[12]。分别于 0、3、5、10、15、20、30、
收稿日期: 2016-04-20; 修回日期: 2016-05-06. 基金项目: 国家基础科学人才培养基金资助项目 (J1103606). †共同第一作者. *通讯作者 Tel / Fax: 86-24-23986358, E-mail: maoshirui@vip.sina.com DOI: 10.16438/j.0513-4870.2016-0373
Key words: rivastigmine hydrogen tartrate; in situ nasal perfusion; intranasal delivery; brain targeting
阿尔兹海默症 (Alzheimer’s disease, AD) 是一 种最常见的老年性中枢神经系统退行性疾病, 临床 表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍和日常生活能 力丧失[1]。随着人口老龄化的加剧, AD 患者呈现每 4 分钟新增 1 个病例的指数式增长[2], 预计到 2050 年 患者人数将达到 1.15 亿[3]。因此阿尔兹海默症严重 降低了老年人的生活质量, 为家庭和社会带来沉重 的经济及社会负担。但由于血−脑屏障和血−脑脊液 屏障的存在, 几乎 100% 大分子药物及大于 98% 小分 子药物无法穿过层层生理屏障到达脑组织[4]。许多神 经系统药物全身给药时也因无法靶向脑组织而产生 不同程度的外周不良反应, 降低了药物的有效性和 安全性。
transport percentage, DTP)。研究表明, 酒石酸卡巴拉汀在鼻腔内的吸收机制为被动扩散, pH 6.0 时药物吸收速率
常数最大。该药物鼻腔给药的绝对生物利用度为 73.58%。与静脉注射相比, 鼻腔给药后药物入脑更加迅速, 在
脑组织的分布显著增加, DTI 为静脉注射的 195.27%。鼻腔给药后约 48.79% 药物可从鼻腔通道直接转运至脑部
限公司)。
动物 健康 Sprague-Dawley (SD) 雄性大鼠, 体
重 (200 ± 20) g, 由辽宁长生生物科技有限公司提供,
动物合格证号: SCXK (辽) 2015-0001。
RHT 的鼻黏膜吸收 根据本实验室前期研究基
础, 采用大鼠鼻腔在体循环法考察了影响药物鼻腔 吸收的因素[10, 11]。将大鼠腹腔注射乌拉坦 (1.0 g·kg−1)
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China )
Abstract: To investigate factors influencing the intranasal absorption of rivastigmine hydrogen tartrate (RHT), we studied the pharmacokinetics of RHT after intranasal administration and evaluated its brain targeting behavior. In situ rat nasal perfusion model was used in the study and pH impact was examined on the intranasal absorption of RHT. High performance liquid chromatography (HPLC) method was established to measure RHT concentration in the plasma and brain tissue after intranasal and intravenous administration. The pharmacokinetic parameters, drug targeting index (DTI), and nose-to-brain direct transport percentage (DTP) were calculated. It was demonstrated that the intranasal absorption mechanism of RHT was passive diffusion. The absorption rate was highest at pH 6.0. The absolute bioavailability of intranasally administrated RHT was 73.58%. Compared with that of intravenous administration, RHT absorption into the brain was faster and more efficient after intranasal delivery, and the DTI value was 195.27% of intravenous injection. Moreover, 48.79% of the drug can be absorbed directly from the nose into the brain without systematic circulation. Meanwhile, drug elimination half-time in the brain was prolonged by 1.4 fold compared to that of intravenous injection. In
性。采用大鼠在体鼻腔循环法研究酒石酸卡巴拉汀浓度和药液 pH 值对药物鼻腔吸收的影响; 大鼠静脉注射及鼻
腔给药后, 采用高效液相色谱 (high performance liquid chromatography, HPLC) 法测定血浆及脑组织中药物浓度,
并计算药动学参数、脑靶向指数 (drug targeting index, DTI) 和药物鼻脑直接转运百分比 (nose-to-brain direct
45、60、90 和 120 min 读取池内剩余药液体积 Vn, 并 从池中吸取药液 100 μL, 同时补加同体积生理盐水。
药液经适当稀释后, 按欧盟药典 EP7.7 用 HPLC 方法
测定药物浓度。
流通池内剩余药量 (Qn) 的计算方法 (体积校正
å 法) 为 Qn = (Vn + VD)Cn + 0.1 ×
材料与方法
材料 酒石酸卡巴拉汀 (江苏盛世泰科生物医
药技术有限公司); 乌拉坦 (国药集团化学试剂有限
公司); 甲醇为色谱纯, 其他试剂为分析纯。
仪器 HC-2062 高速离心机 (安徽中科中佳科
学仪器有限公司); LC-6A 岛津液相色谱仪 (日本岛
津公司); 雷磁 pHSJ-2F pH 计 (上海精密科学仪器有
王慧敏等: 酒石酸卡巴wk.baidu.com汀鼻腔吸收及脑靶向性评价
· 1617 ·
conclusion, intranasal administration of RHT not only improves drug absorption into the system, but also enhances drug absorption rate and content in the brain remarkably, which is an advantage in the treatment of central nervous system-related diseases.
酒石酸卡巴拉汀 (rivastigmine hydrogen tartrate, RHT) 是一种非竞争性胆碱酯酶抑制剂, 可选择性作 用于中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶, 抑制酶活性达 10 h[6]。因其可显著改善患者的临床表 现, 被 FDA 批准用于治疗轻、中度阿尔兹海默症。目 前上市剂型主要为片剂及胶囊剂, 但由于其严重的 首过效应, 口服绝对生物利用度只有 35% 左右, 且伴 有恶心、呕吐和食欲不振等一系列胃肠道不良反应[7]。 RHT 易溶于水, 相对分子质量为 400.43, 分子质量小 于 1 000 Da 的药物易于通过水溶性通道鼻腔吸收[8], 且该药物对鼻黏膜形态及纤毛运动无显著影响[9]。
中图分类号: R943
文献标识码: A
文章编号: 0513-4870 (2016) 10-1616-06
Intranasal absorption of rivastigmine hydrogen tartrate and brain targeting evaluation
WANG Hui-min†, WEI Guo-guang†, GAO Ming-yue, GU Xiang-qin, MAO Shi-rui*
随着医药领域的快速发展, 通过鼻腔给药实现 脑靶向引起科研工作者的广泛关注。有研究表明[5], 鼻腔给药后药物可通过直接或间接途径吸收入脑, 显著提高药物分布的脑靶向性。其中鼻腔内嗅区通路 可使药物通过细胞外途径或沿嗅神经转运进入脑组 织, 成为鼻脑直接通路的主要途径, 而位于鼻腔呼吸 区和嗅区的三叉神经通路也是药物吸收入脑的一条 直接途径。除此之外, 药物也可被鼻黏膜内淋巴系统 和丰富的毛细血管吸收进入全身循环而间接进入中 枢神经系统。同时经鼻给药可避免口服首过效应, 提 高药物的生物利用度, 降低胃肠道不良反应。因此, 经鼻脑靶向给药系统为中枢神经系统疾病的治疗提 供了新思路, 具有良好的发展前景。
· 1616 ·
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (10): 1616 −1621
酒石酸卡巴拉汀鼻腔吸收及脑靶向性评价
王慧敏†, 魏国光†, 高明月, 顾香芹, 毛世瑞*
(沈阳药科大学药学院, 辽宁 沈阳 110016)
摘要: 本文研究了影响酒石酸卡巴拉汀鼻腔吸收的因素, 考察了其体内药代动力学行为并评价了其脑靶向
而未经全身血液循环, 显著提高了药物的入脑速度和程度。同时, 与静脉注射相比, 酒石酸卡巴拉汀在脑部的清
除半衰期延长了 1.4 倍。综上, 酒石酸卡巴拉汀鼻腔给药不仅可有效促进药物的吸收, 而且能显著加快药物的入
脑速度和增强药物的脑组织分布, 更有利于中枢神经系统疾病的治疗。
关键词: 酒石酸卡巴拉汀; 鼻腔在体循环; 鼻腔给药; 脑靶向
仅可有效提高其生物利用度, 更有望增加药物在脑 组织的分布, 提高其治疗效果。为验证该研究设想, 本文首先采用大鼠鼻腔在体循环方法研究了影响酒 石酸卡巴拉汀鼻腔吸收的因素, 以静脉注射为对照, 考察了鼻腔给药后药物在大鼠体内的药代动力学行 为, 并评价了其脑组织分布及脑靶向行为, 为酒石酸 卡巴拉汀鼻腔递药系统研究奠定理论基础。
。 C n-1 [13]
i=1 i
式中 VD 为循环死体积, 即循环管路内药液体积,
其计算方法为 VD = 5 − V0。Qn 为 n 时刻流通池内剩余
· 1618 ·
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (10): 1616 −1621
药物质量 (mg), Vn + VD 为 n 时刻循环药液的总体积 (mL), Cn 为 n 时刻流通池中药物浓度 (mg·mL−1)。根 据 X = Qn / Q0 计算不同时间点的剩余药量百分比, 取 对数后对时间进行线性回归。回归直线的斜率即为对
麻醉, 仰位固定在鼠板上, 颈部做一切口暴露气管与
食管, 气管内插入聚乙烯管。另一聚乙烯管通过食管
插至鼻腔后部, 将鼻颚通道封闭, 以防药液从鼻腔流
入口腔。该聚乙烯管另一端同电子蠕动泵上的硅胶管
相连, 硅胶管另一端插入 RHT 的生理盐水溶液中,
启动电子蠕动泵使药液循环。将药液 5 mL 置于带有 刻度的流通池内, 控制循环液流速为 2 mL·min−1, 循 环温度为 37 ℃[12]。分别于 0、3、5、10、15、20、30、
收稿日期: 2016-04-20; 修回日期: 2016-05-06. 基金项目: 国家基础科学人才培养基金资助项目 (J1103606). †共同第一作者. *通讯作者 Tel / Fax: 86-24-23986358, E-mail: maoshirui@vip.sina.com DOI: 10.16438/j.0513-4870.2016-0373
Key words: rivastigmine hydrogen tartrate; in situ nasal perfusion; intranasal delivery; brain targeting
阿尔兹海默症 (Alzheimer’s disease, AD) 是一 种最常见的老年性中枢神经系统退行性疾病, 临床 表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍和日常生活能 力丧失[1]。随着人口老龄化的加剧, AD 患者呈现每 4 分钟新增 1 个病例的指数式增长[2], 预计到 2050 年 患者人数将达到 1.15 亿[3]。因此阿尔兹海默症严重 降低了老年人的生活质量, 为家庭和社会带来沉重 的经济及社会负担。但由于血−脑屏障和血−脑脊液 屏障的存在, 几乎 100% 大分子药物及大于 98% 小分 子药物无法穿过层层生理屏障到达脑组织[4]。许多神 经系统药物全身给药时也因无法靶向脑组织而产生 不同程度的外周不良反应, 降低了药物的有效性和 安全性。
transport percentage, DTP)。研究表明, 酒石酸卡巴拉汀在鼻腔内的吸收机制为被动扩散, pH 6.0 时药物吸收速率
常数最大。该药物鼻腔给药的绝对生物利用度为 73.58%。与静脉注射相比, 鼻腔给药后药物入脑更加迅速, 在
脑组织的分布显著增加, DTI 为静脉注射的 195.27%。鼻腔给药后约 48.79% 药物可从鼻腔通道直接转运至脑部
限公司)。
动物 健康 Sprague-Dawley (SD) 雄性大鼠, 体
重 (200 ± 20) g, 由辽宁长生生物科技有限公司提供,
动物合格证号: SCXK (辽) 2015-0001。
RHT 的鼻黏膜吸收 根据本实验室前期研究基
础, 采用大鼠鼻腔在体循环法考察了影响药物鼻腔 吸收的因素[10, 11]。将大鼠腹腔注射乌拉坦 (1.0 g·kg−1)
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China )
Abstract: To investigate factors influencing the intranasal absorption of rivastigmine hydrogen tartrate (RHT), we studied the pharmacokinetics of RHT after intranasal administration and evaluated its brain targeting behavior. In situ rat nasal perfusion model was used in the study and pH impact was examined on the intranasal absorption of RHT. High performance liquid chromatography (HPLC) method was established to measure RHT concentration in the plasma and brain tissue after intranasal and intravenous administration. The pharmacokinetic parameters, drug targeting index (DTI), and nose-to-brain direct transport percentage (DTP) were calculated. It was demonstrated that the intranasal absorption mechanism of RHT was passive diffusion. The absorption rate was highest at pH 6.0. The absolute bioavailability of intranasally administrated RHT was 73.58%. Compared with that of intravenous administration, RHT absorption into the brain was faster and more efficient after intranasal delivery, and the DTI value was 195.27% of intravenous injection. Moreover, 48.79% of the drug can be absorbed directly from the nose into the brain without systematic circulation. Meanwhile, drug elimination half-time in the brain was prolonged by 1.4 fold compared to that of intravenous injection. In
性。采用大鼠在体鼻腔循环法研究酒石酸卡巴拉汀浓度和药液 pH 值对药物鼻腔吸收的影响; 大鼠静脉注射及鼻
腔给药后, 采用高效液相色谱 (high performance liquid chromatography, HPLC) 法测定血浆及脑组织中药物浓度,
并计算药动学参数、脑靶向指数 (drug targeting index, DTI) 和药物鼻脑直接转运百分比 (nose-to-brain direct
45、60、90 和 120 min 读取池内剩余药液体积 Vn, 并 从池中吸取药液 100 μL, 同时补加同体积生理盐水。
药液经适当稀释后, 按欧盟药典 EP7.7 用 HPLC 方法
测定药物浓度。
流通池内剩余药量 (Qn) 的计算方法 (体积校正
å 法) 为 Qn = (Vn + VD)Cn + 0.1 ×
材料与方法
材料 酒石酸卡巴拉汀 (江苏盛世泰科生物医
药技术有限公司); 乌拉坦 (国药集团化学试剂有限
公司); 甲醇为色谱纯, 其他试剂为分析纯。
仪器 HC-2062 高速离心机 (安徽中科中佳科
学仪器有限公司); LC-6A 岛津液相色谱仪 (日本岛
津公司); 雷磁 pHSJ-2F pH 计 (上海精密科学仪器有
王慧敏等: 酒石酸卡巴wk.baidu.com汀鼻腔吸收及脑靶向性评价
· 1617 ·
conclusion, intranasal administration of RHT not only improves drug absorption into the system, but also enhances drug absorption rate and content in the brain remarkably, which is an advantage in the treatment of central nervous system-related diseases.
酒石酸卡巴拉汀 (rivastigmine hydrogen tartrate, RHT) 是一种非竞争性胆碱酯酶抑制剂, 可选择性作 用于中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶, 抑制酶活性达 10 h[6]。因其可显著改善患者的临床表 现, 被 FDA 批准用于治疗轻、中度阿尔兹海默症。目 前上市剂型主要为片剂及胶囊剂, 但由于其严重的 首过效应, 口服绝对生物利用度只有 35% 左右, 且伴 有恶心、呕吐和食欲不振等一系列胃肠道不良反应[7]。 RHT 易溶于水, 相对分子质量为 400.43, 分子质量小 于 1 000 Da 的药物易于通过水溶性通道鼻腔吸收[8], 且该药物对鼻黏膜形态及纤毛运动无显著影响[9]。
中图分类号: R943
文献标识码: A
文章编号: 0513-4870 (2016) 10-1616-06
Intranasal absorption of rivastigmine hydrogen tartrate and brain targeting evaluation
WANG Hui-min†, WEI Guo-guang†, GAO Ming-yue, GU Xiang-qin, MAO Shi-rui*
随着医药领域的快速发展, 通过鼻腔给药实现 脑靶向引起科研工作者的广泛关注。有研究表明[5], 鼻腔给药后药物可通过直接或间接途径吸收入脑, 显著提高药物分布的脑靶向性。其中鼻腔内嗅区通路 可使药物通过细胞外途径或沿嗅神经转运进入脑组 织, 成为鼻脑直接通路的主要途径, 而位于鼻腔呼吸 区和嗅区的三叉神经通路也是药物吸收入脑的一条 直接途径。除此之外, 药物也可被鼻黏膜内淋巴系统 和丰富的毛细血管吸收进入全身循环而间接进入中 枢神经系统。同时经鼻给药可避免口服首过效应, 提 高药物的生物利用度, 降低胃肠道不良反应。因此, 经鼻脑靶向给药系统为中枢神经系统疾病的治疗提 供了新思路, 具有良好的发展前景。
· 1616 ·
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (10): 1616 −1621
酒石酸卡巴拉汀鼻腔吸收及脑靶向性评价
王慧敏†, 魏国光†, 高明月, 顾香芹, 毛世瑞*
(沈阳药科大学药学院, 辽宁 沈阳 110016)
摘要: 本文研究了影响酒石酸卡巴拉汀鼻腔吸收的因素, 考察了其体内药代动力学行为并评价了其脑靶向
而未经全身血液循环, 显著提高了药物的入脑速度和程度。同时, 与静脉注射相比, 酒石酸卡巴拉汀在脑部的清
除半衰期延长了 1.4 倍。综上, 酒石酸卡巴拉汀鼻腔给药不仅可有效促进药物的吸收, 而且能显著加快药物的入
脑速度和增强药物的脑组织分布, 更有利于中枢神经系统疾病的治疗。
关键词: 酒石酸卡巴拉汀; 鼻腔在体循环; 鼻腔给药; 脑靶向