[专家视角]皮肤和黏膜黑色素瘤辅助治疗研究进展

[专家视角]皮肤和黏膜黑色素瘤辅助治疗研究进展
黑色素瘤术后患者的预后根据危险因素不同而不同。

不同危险度的患者选择不同的辅助治疗。

多个Ⅲ期随机对照临床试验均证实高剂量干扰素（IFN-α2b）可延长患者的无复发生存和总生存，因此FDA在1995年批准了1年高剂量IFN-α2b作为辅助治疗高危复发的黑色素瘤患者。

长期以来，黑色素瘤专家仍就IFN-α2b辅助治疗的疗程究竟是1年还是1个月争议不断。

北京大学肿瘤医院2011年发表于EurJ cancer杂志的研究表明，对于Ⅲb-Ⅲc期和转移淋巴结≥3个的极高危肢端黑色素瘤患者，建议选择1年高剂量干扰素治疗方案；而对于Ⅱb-Ⅲa期的高危肢端黑色素瘤患者，则据情况也可选择1个月高剂量干扰素治疗方案。

基于EORTC18991研究，奠定了长效干扰素辅助治疗的地位，美国FDA于2011年批准其作为高危黑色素瘤患者的推荐。

亚组分析表明，显微镜下淋巴结转移患者以及原发肿瘤有溃疡的患者在RFS、OS和DMFS方面有最大的获益。

辅助靶向、免疫治疗有望成为新选择
黑色素瘤常见的几个驱动基因，包括BRAF，NRAS和C-kit 基因，近年来黑色素瘤靶向治疗发展迅速。

众多靶向药物均
可显著延长晚期黑色素瘤患者的生存。

然而，这些靶向治疗能否用于黑色素瘤辅助治疗，还未在临床研究中证实。

目前BRAF抑制剂vemurafenib以及darafenib联合trametinib
的辅助治疗正在Ⅲ期和高危Ⅱ期患者中进行评估。

大剂量干扰素是目前被证明唯一能延长高危皮肤黑色素瘤RFS的辅助治疗模式，Ipilimumab是近30年中唯一被证实能延长晚期黑色素瘤生存的药物，在辅助治疗方面ipilimumab是否也能延长术后患者RFS和总生存？E18071研究目前尚未到达OS时间重点，尽管在RFS方面得到了阳性结果，但是该研究未和现行的标准治疗干扰素作为对照，且与既往的E1684，E1690和E1694试验中高剂量干扰素的RFS时间相仿，因此目前还不能完全肯定Ipi的辅助治疗作用，需等待Ipi与干扰素对照的Ⅲ期研究结果。

2012年，PD-1抑制剂初步研究提示其用于黑色素瘤治疗惊人的有效性和可控的安全性。

PD-L1抗体的相关研究也在进行。

研究提示黑色素瘤患者对PD-1/PD-L1抑制剂反应持久，抗PD-1 单抗在有效率和生存期上都明显优于Ipi单药，是否在辅助治疗方面也如此，皆有待临床研究结果公布。

目前北京大学肿瘤医院开展的一项研究也将评估imatinib vs HDI 辅助治疗ckit突变黑色素瘤的作用。

辅助放疗的局部控制作
用即使进行原发肿瘤扩大切除和完整淋巴结清扫术，但Ⅲ期皮肤黑色素瘤的局部复发风险仍非常高，而辅助放疗被认为可能对局部控制有价值。

Agrawal等的回顾性研究表明，区域复发率下降；此外，辅助放疗与5年区域控制率显著相关。

一项随机试验ANZMTG 01.01/TROG 02.01在217例伴有
淋巴结转移和高危复发风险的患者中进行了淋巴结清扫术
后的辅助放疗，对照组为观察组。

中位随访40个月后，辅
助放疗组的淋巴结复发风险减少。

然而，其RFS或OS无统计学差异。

基于此，最新NCCN指南支持应用辅助放疗。

总体来看，高剂量IFN-α2b目前仍是高危皮肤黑色素瘤术后辅助治疗的首选。

辅助免疫检查点抑制剂疗效初步显现，但是否超越高剂量干扰素IFN-α2b有待进一步证实。

辅助靶向治疗模式有待多项临床研究结果。

辅助放疗可提高局部控制率但无法延长生存。

未来联合辅助治疗是否可能成为一种选择？寻找辅助治疗预测指标可能成为研究热点。

黏膜黑色素瘤辅助治疗研究进展辅助化疗可能优于辅助干扰素治疗
与欧美黑色素瘤亚型分布不同的是，亚洲人群中黏膜黑色素瘤占20%～25%。

我中心前期研究发现较之皮肤黑色素瘤，黏膜黑色素瘤恶性程度更高，更易侵及血管，更早出现远处转移，预后更差。

回顾性分析部分黏膜黑色素瘤辅助治疗患者。

提示辅助化疗可能比辅助干扰素治疗更获益，基于此设
计了一项Ⅱ期随机对照临床研究，提示，与单独手术或者HDI 治疗患者相比，接受替莫唑胺+顺铂治疗的患者显示出RFS 和OS明显延长。

总体来说，轻至中度的毒性均可耐受。

辅助靶向、免疫治疗研究有待开展
2013年NCCN黑色素瘤指南正式推荐伊马替尼用于C-kit
突变的进展期黑色素瘤。

而基于Ⅲ期试验中在RFS和OS上的显著疗效，Vemurafenib和Dabrafenib也相继取得了FDA 的批准。

目前BRAF抑制剂vemurafenib以及darafenib联合trametinib的辅助治疗正在Ⅲ期和高危Ⅱ期患者中进行评估。

鉴于imatinib辅助治疗可延长胃肠道间质瘤生存，我中心开展了一项针对术后黑色素瘤（包括黏膜黑色素瘤）的Ⅱ
期临床研究，以比较HDI与imatinib辅助治疗的有效性和安全性。

亟待这些研究的结果。

近年来，基于免疫检查点抑制剂在转移性黑色素瘤治疗中获重大突破，人们开始探索其在黑色素瘤辅助治疗的作用。

2014年的一项研究报道了71例复治、转移性黏膜黑色素瘤接受Ipilimumab治疗的有效性和安全性评价，提示Ipilimumab可能是转移性黏膜黑色素瘤的治疗选择。

迄今为止，Ipilimumab对黏膜黑色素瘤辅助治疗是否有效仍不明确。

NCT00636168研究前期结果提示Ipilimumab有望成为黑色
素瘤辅助治疗新选择。

2012年，PD-1抑制剂初步研究提示其用于黑色素瘤治疗惊人的有效性和可控的安全性。

PD-L1抗体的相关研究也在进行。

在Ⅰ期临床研究中，很多肿瘤对PD-1/PD-L1抑制剂的反应都是持久的，然而，PD-1/PD-L1抑制剂能否用于黑色素
瘤的辅助治疗，特别是在黏膜黑色素瘤中，还需要进一步临床研究证实。

辅助放疗
对于黏膜黑色素瘤，辅助放疗的任何临床获益受限于原发灶。

头颈部黏膜黑色素瘤常推荐术后辅助放疗，一项回顾性研究显示，接受术后辅助放疗可提高局部控制率。

肛门直肠的黏膜黑色素同样局部复发风险高，辅助放疗可作为根治性手术后的辅助治疗手段。

研究证实，辅助放疗并不能提高其长期生存，虽然一些研究提示其能提高保留括约肌功能患者术后的局部控制率。

然而，大部分研究仍然是回顾性，小样本，或非随机的，将来有待更多随机研究的证实。

与皮肤黑色素瘤相比，黏膜黑色素瘤常规治疗疗效欠佳，预后更差。

手术依旧是最重要的治疗及根治手段。

高危复发患者可考虑全身
辅助治疗。

替莫唑胺为基础的辅助化疗较HDI可能更为有效。

在未来，靶向治疗和免疫检查点抑制剂可能是粘膜黑色素瘤新的辅助治疗方法。

辅助放疗可提高局部控制率但无法延长生存。

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