11第十一章 药物制剂新技术与新剂型

电荷的变化（生成相反的电荷）引起相分离凝聚的方法。
如阿拉伯胶和明胶作囊材,药物与阿拉伯
胶（带负电荷）混合制成混悬液或乳剂, 再与
明胶溶液混合（此时明胶带负电荷）,用稀酸
调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷，与带负
电荷的阿拉伯胶凝集，将药物包裹成微囊。
（三）微球的制备
微球的制备方法与微囊的制备有相似之处。
五、纳米乳和亚纳米乳的制备技术
乳剂 普通乳 亚纳米乳 纳米乳 普通乳
粒径 1~100μm 100~500nm 10~100nm 纳米乳
增加乳化剂并加入助乳化剂
纳米乳由于需要乳化剂的量比 较大，如何降低乳化剂的用量， 从而降低纳米乳的毒性，是目 前探讨较多的问题之一
五、纳米乳和亚纳米乳的制备技术
（二）纳米乳的制备 1．需要大量乳化剂 2．需要加入辅助乳化剂 3．确定处方 将亲水性乳化剂同辅助乳化剂按要求的 比例混合，在一定温度下搅拌，再加一 定量的油相，混合搅拌后，用水滴定至 澄明，即得。纳米乳中的油、水仅在一 定比例范围内互溶，在水较多的某一范 围内形成O/W型纳米乳，在油较多的某 一范围内形成W/O型纳米乳。
溶剂－熔融法
研磨法 溶剂喷雾干燥法
一、固体分散体
熔融法
本法简便，适用于对热稳定的药物，适 用于熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料。
药物 载体材料
加热
熔融
剧烈搅拌 骤冷成固体 迅速冷却
一、固体分散体
溶剂法
本法可避免高热，适用于对热不稳定 或易挥发的药物。
药物 载体材料 有机溶剂 蒸去有机溶剂 即得 干燥
第二节 缓释与控释制剂
四、经皮吸收制剂
（一）经皮吸收制剂的概念及特点 经皮吸收制剂又称经皮给药系统（TDDS），指 经皮肤 敷贴方式给药而起治疗或预防疾病作用的一类制 •TDDS也有其局限性，如起效较慢， 剂，既 且多数药物不能达到有效治疗浓度； •TDDS的剂量较小，一般认为每日超 可以起局部作用也可起全身作用。常用的剂型为 贴剂。 过5mg的药物就不能制成理想的TDDS； •对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜 设计成TDDS。 •另外，TDDS生产工艺和条件也较复 杂。
六、脂质体的制备技术
脂质体（类脂小球）是指将药
物包封于类脂质双分子层内而形成
的超微型球状载体。
分类：单室脂质体
多室脂质体
组成：磷脂和胆固醇
六、脂质体的制备技术
注入法 薄膜分散法 冷冻干燥法
超声波分散法
高压乳匀法
第二节 缓释与控释制剂
一、概述
（一）缓释与控释制剂的概念
缓释制剂：指用药后能在较长时间内持续缓 慢非恒速释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂：指药物能在预定的时间内缓慢恒 速或接近恒速释放，使血药浓度长时间恒定维持 广义的控释制剂包括控制 在有效浓度范围的制剂。 释药的速度、方向和时间，靶 向制剂、经皮吸收制剂等都属 于控释制剂的范畴。
第二节 缓释与控释制剂
四、经皮吸收制剂

第二节 缓释与控释制剂
四、经皮吸收制剂
（二）经皮吸收制剂的分类 1．膜控释型 2．黏胶分散型 •主要由背衬层、药物 贮库、控释膜层、黏 3．骨架扩散型 胶层和防黏层（保护 4．微贮库型 层）五部分组成 （三）常用的渗透促进剂 1．表面活性剂 十二烷基硫酸钠（SLS ） 2．氮酮类化合物 月桂氮卓酮 3．醇类化合物 乙醇、甘油及聚乙二 醇等
导学情景
学前导语 药物制剂新技术与新剂型有广阔的应用 前景，能更好地为人类的健康事业服务，随 着社会的进步，应用也将越来越普遍，我们 有必要了解、熟悉部分药物制剂的新技术与 新剂型。本章主要介绍药物新技术和新剂型 的分类、基本概念、常用技术和制备方法。
第一节 药物制剂新技术
一、固体分散技术 二、包合技术 三、微囊和微球的制备技术 四、纳米囊和纳米球的制备技术 五、纳米乳和亚纳米乳的制备技术 六、脂质体的制备技术
第十一章 药物制剂新剂型与新技术
课时目标
1.熟悉固体分散技术、包合技术、微球和微囊、纳米 球和纳米囊、纳米乳和亚纳米乳、脂质体的基本概 念，了解研究这些技术的意义和制备方法。 2.熟悉缓释与控释制剂、靶向制剂、透皮吸收制剂和 生物技术药物制剂的基本概念和特点，了解其制备 方法和实际应用。 3.能说出缓释、控释制剂的优缺点。
明胶微球—乳化交联法
白蛋白微球—液中干燥法或喷雾干燥法
四、纳米囊和纳米球的制备技术
纳米粒是由高分子物质组成的骨架实体，药物可 以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。 纳米粒分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库 型的纳米囊。 制备方法：乳化聚合法 天然高分子法 液中干燥法 自动乳化法
五、纳米乳和亚纳米乳的制备技术 （一）概述 纳米乳 是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一 种液体中形成的热力学稳定的胶体分散系统，其 乳滴多为大小比较均匀球形，透明或半透明，经 热压灭菌或离心也不能使之分层。 亚纳米乳 粒径在100~500nm之间，外观不透 明，呈浑浊或乳状，稳定性介于纳米乳与普通乳 （乳滴大小1~100μm），虽可热压灭菌，但加 热时间太长或数次加热会分层。
第一节 药物制剂新技术
第二节 缓释和控释制剂
第三节 经皮吸收制剂 第四节 生物技术药物
导学情景
情景描述
某男性，60岁，在一次体检中血压血糖高于正常， 后就医确诊为中度高血压伴2型糖尿病。医生给予 药物治疗，药物多达5种，均为普通制剂（盐酸二 甲双胍、非洛地平片等），一日三餐均需用药。刚 开始患者能按医嘱按时用药，血压血糖得到控制， 几个月后一次复诊中发现血压血糖均有所升高，医 生了解，原来病人一日三餐均需服药，产生厌烦心 理，未按时服药或忘记服药。于是医生给予更换长 效缓释药物（盐酸二甲双胍缓释片、非洛地平缓释 片等），服药量及服药次数减少。患者用药依从性 提高，病情重新得到控制。
二、包合技术
β-环糊精包合物在药剂上的应用
掩盖药物的不良臭味和降低刺激性
增加药物的溶解度和溶出度 提高药物稳定性 液体药物粉末化与防挥发 减慢水溶性药物的释放，调节释药
速度，起缓控释作用
二、包合技术
包合物的制备
饱和水溶液法
CYD饱和水溶液 客分子药物
搅拌混合
30min以上 混合 加药物 研匀
• 单凝聚法
• 复凝聚法
单凝聚法工艺流程
固体或液体药物
混浊液（或乳浊液）
3%~5%明胶溶液
10%醋酸溶液调至pH3.5~3.8 加60%硫酸纳溶液 50 ℃
凝聚囊
加稀释液
37%甲醛溶液（用20%NaOH调至pH8~9）
沉降囊
（15℃以下）
固化囊
水洗至无甲醛
微囊
Βιβλιοθήκη Baidu制剂
•复凝聚法制备
复凝聚法是利用两种聚合物在不同pH时,
渗透泵片组成：药物、半透膜材料、渗透压
活性物质、推动剂
第二节 缓释与控释制剂
三、靶向制剂
靶向制剂（TDS）是指载体将药物通过局部
给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织 •被动靶向制剂是指药 、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 物利用载体被动地被 机体摄取到靶位的自 分类 然靶向制剂。 被动靶向制剂 •用修饰的药物载体作为 主动靶向制剂 “导弹”，将药物定向地 物理化学靶向制剂 运送到靶区浓集发挥药效。 •用某些物理化学方法可 使靶向制剂在特定部位 发挥药效。
第三节 生物技术药物制剂
一、概述
细胞工程包括基因、 基因工程又称遗传工 （一）生物技术的基本概念 染色体、基因组、细胞 程，它是经体外非同源 生物技术或称生物工程，是应 质、细胞融合工程，细 DNA重组，使基因转移到 用生物体（包括微生物、动物及植 胞融合技术亦称细胞杂 宿主细胞中，使后者获得 物细胞）或其组成部分（细胞器和 交技术，是生产单克隆 纯品，为生产低耗、廉价 酶），在最适条件下，生产有价值 抗体一类试剂或药物的 产品开辟了一条新途径。 的产物或进行有益过程的技术。 主要手段。 主要包括基因工程、细胞工程 与酶工程。此外还有发酵工程（微 生物工程）与生化工程。 酶工程是将水溶性的固 相酶，在酶促反应中以固相 状态作为底物，产生纯酶。
一、固体分散体
（一）概述
固体分散体是将难溶性药物高度分散在另一 种固体载体（或称基质）中的固体分散体系。该 制备技术称为固体分散技术。 难溶性药物通常以分子、胶态、微晶或无定 形状态分散在另一种水溶性材料中或分散在难溶
性、肠溶性材料中呈固体分散体。
特点：提高难溶性药物的溶出速率和溶
解度，以提高药物的生物利用度。
一、固体分散体
（三）常用固体分散体类型
1．简单低共熔混合物 药物与载体材料两者
共熔后，骤冷固化 2．固态溶液 固体药物在载体中（或载体在药 物中）以分子状态分散而成的分散体系。
3．共沉淀物
由固体药物与载体二者以恰当
比例混合，形成共沉淀无定形物。
一、固体分散体
(四）常用制备方法 熔融法 溶剂法
（一）包衣型制剂 1.包衣型制剂的特点 2.常用包衣材料 （1）蜡质包衣材料 （2）微孔包衣材料 （3）胃溶性包衣材料 （4）肠溶性包衣材料
鲸蜡、硬脂酸、氢化植 物油和巴西棕榈蜡等 ， 主要用于各种含药颗粒 和小球 乙基纤维素、醋酸纤维素、 聚乙烯等，多为不溶性聚 合物 ，可加入可溶性物 质（如微粉化糖粉、聚乙 二醇）作为膜的致孔剂 常用的有羟丙基纤维素等 常用的有邻苯二甲酸醋酸纤 维素(CAP)、邻苯二甲酸羟 丙基甲基纤维素(HPCMP)、 聚丙烯酸树脂等
过滤 洗净 研磨
干燥即得 洗净 即得
研磨法
β-CYD 2～5倍量水
二、包合技术
包合物的制备
冷冻干燥法
适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥
过程中易分解、变色的药物。所得包合物外
形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。 喷雾干燥法 适用于难溶性、疏水性药物。
三、微囊和微球的制备技术
（一）概述
一、固体分散体
（二）常用的载体材料：三大类
水溶性载体材料
难溶性载体材料
肠溶性载体材料
一、固体分散体
（二）常用载体材料
水溶性载体材料 聚乙二醇类（PEG）
聚维酮类（PVP）
表面活性剂类 纤维素衍生物
一、固体分散体
（二）常用载体材料
水不溶性载体材料 纤维素类 聚丙烯酸树脂类 其他类 肠溶性载体材料 纤维素类 聚丙烯酸树脂类
微型包囊其成囊与成球的制备过程过程通称微型包 囊术，简称微囊化。 利用天然的或合成的高分子材料（简称囊材）， 将固体或液体药物（简称囊心物）包裹而成的封闭 的微型胶囊（药库型），称为微囊，外观呈粒状或 圆球形，一般直径在5～400μm之间。 药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨 架型微小球状实体，称为微球。一般直径为1～ 250μm。
共溶
一、固体分散体
溶剂－熔融法
本法可避免高热，适用于对热不稳定 或易挥发的药物。 药物溶液 熔融固化 即得
熔融载体
二、包合技术
（一）概述
包合技术系指一种分子（客分子）被
包嵌于另一种分子（主分子）的空穴结构 内形成的复合物。 β -环糊精包合物在药剂上的应用 包合物的制备
二、包合技术
第二节 缓释与控释制剂
一、概述
第二节 缓释与控释制剂
一、概述
（二）缓释与控释制剂的特点 1.可以减少服药次数。 2.使血药浓度平稳。 3.可减少用药的总剂量，以最小剂 量达到最大药效。 4.释药率及吸收率不一致、制备工 艺复杂、价格较高、某些药物不宜 制成缓控制剂等，在广泛应用上有 局限性。
第二节 缓释与控释制剂 二、口服缓释与控释制剂
第二节 缓释与控释制剂
四、经皮吸收制剂
（1）避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及 胃肠灭活，同时减少胃肠给药的副作用。 （2）维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减小 了血药浓度峰谷波动现象，增强了治疗效果。 •TDDS也有其局限性，如起效较慢，且 （3）延长作用时间，减少用药次数。 多数药物不能达到有效治疗浓度； （4）通过调节给药面积和调节给药剂量，减少个 •TDDS的剂量较小，一般认为每日超过 体差异。 5mg的药物就不能制成理想的TDDS； •对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设 （5）给药方便，患者可以自主用药，也可随时停 计成TDDS。 止用药。 •另外，TDDS生产工艺和条件也较复杂。
药物微囊化后目的： • 增加药物的稳定性
• 延长药物的作用时间
• 防止药物在胃内破坏或对胃的刺激作用 • 掩盖药物的不良臭味 • 防止药物的挥发损失 • 使某些液体药物固体化
• 减少复方制剂中的配伍禁忌
（二）微囊的制备
• 喷雾干燥法 • 喷雾凝结法
物理机械法 化学法 相分离-凝聚法
• 空气悬浮法 • 锅包衣法
第二节 缓释与控释制剂 二、口服缓释与控释制剂
（二）骨架型缓释、控释制剂
是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料
通过压制或融合技术制成的制剂。 骨架片 • 不溶性骨架片
• 亲水性凝胶骨架片
• 溶蚀性骨架片
第二节 缓释与控释制剂 二、口服缓释与控释制剂
（三）渗透泵制剂 是利用渗透压原理制成的一类控释制剂。