金属抗癌配合物的研究进展

金属抗癌配合物的研究进展

Research Progress of Metal Anti-cancer Coordination

Complexes

XXX

(华中师范大学，武汉430079)

摘要：癌症是一种严重威胁人类身体健康的常见病和多发病。当前治疗癌症的主要方法有手术、放射、化疗、基因疗法和免疫疗法等。自六十年代末发现顺铂有抗癌活性以来，金属配合物的抗癌性引起人们的广泛关注，越来越多的研究人员致力于合成高效、广谱、低毒新型的金属抗癌药物。金属配合物包括有机铂类化合物、有机锡配合物、有机锗配合物和茂钛衍生物、多酸化合物等。本文综述了最近几年新开发的金属配合物在抗癌方面的研究进展和应用现状。

关键词：金属配合物抗癌

Abstract：Cancer , one of the common and frequently-occurring diseases , seriously threats human being health.The main treating methods of cancer include surgery, radiation, chemotherapy, gene therapy and immunotherapy and so on. Since people found Cisplatin which has anticancer activity the late sixties metal complexes has caused widespread concern.A growing number of researchers dedicated to efficient new metal anti-cancer drugs that is synthetic, broad-spectrum, low toxicity . The metal complexes include organic platinum compounds, organic tin complex, organic germanium complex and titanocene derivative, acid compounds.This review highlights the development and actuality of metal complexes in recent years.

Key words：Metal coordination Complexes;Anticancer

1 引言

生命是宝贵的，同时也是脆弱的，癌症造成的死亡率不容忽视。因而开发和研究新型有效的抗癌药物是当今世界十分迫切的重要课题。遗憾的是无论内科治疗还是外科手术都无法根治癌症。目前主要运用综合治疗方法，将化疗与辅助抗癌药物联合运用于临床进行治疗，其中的一部分肿瘤已经取得相当高的治愈率,但大多数药物只是起到缓解病情的作用。因此很多国家都在抗癌药物的研究和发展上投入了大量的人力、物力和财力,特别是随着人们对癌症形成机制和金属配合物药理作用的深入研究, 新抗癌活性的金属配合物不断被合成和制备出来，希望在不久的将来人类能够解决这个难题。

2 铂类抗癌药物

自1967 年美国密执安州立大学教授Rosenberg B. 和Camp V. 发现顺铂具有抗癌活性以

来,铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了快速的发展[1]，顺铂、卡铂的开发成功和临床应用给癌症的治疗带来了新的希望,现在已成为癌症化疗不可缺少的药物。

第—代铂族抗癌药物—顺铂，顺铂(Cisplatin)是顺式-二氯二氨合铂(Ⅱ)的简称,分子式是cis-Pt[(NH3)2Cl2] ,相对分子质量为300。顺铂是结构相对简单的典型混配型金属配合物，是最经典的无机配合物。其抗癌作用强，抗癌活性高，与其他抗癌药物缺乏交叉耐药性，有利于临床的联合用药。在其作为临床药物的三十年里发挥着巨大的作用，运用它已合成了数千个新的铂配合物，同时进行了抗癌活性研究，使其用于筛选和发现新的临床抗癌药剂。顺铂对多种恶性肿瘤（如膀胱癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、头颈部癌、乳腺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤等）有治疗作用[2]。它具有高效性，但由于它具有肾毒性会引起恶心呕吐，进而限制了其普及和发展。

第二代铂族抗癌药物—卡铂(Carboplatin)和奈达铂(Nedaplatin)[3]，卡铂是1,1-环丁二羧酸二氨合铂(Ⅱ)的简称,是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt(NH3)2CBDCA。卡铂具有化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍，除造血系统外，其他毒副作用低于顺铂，作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌瘤的治疗，但与顺铂交叉耐药且交叉度达到90%，而与非铂类抗癌药物则无交叉耐药性。由于其非血液系统方面的毒性低，在西方卡铂更易被患者接受[4]。奈达铂是顺式-乙醇酸-二氨合铂(Ⅱ)，限制剂量的毒性是骨髓抑制。顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。希望去寻找比母体化合物顺铂和卡铂疗效更好,毒性更低,药学特性得到改善的化合物;扩大抗癌谱;开发与顺铂和卡铂无交叉耐药性的新型药物。第三代铂类抗癌药物就是在这样的背景下发展起来的。

第三代铂类抗癌药物有奥沙利铂、乐铂(Lobaplatin)全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂(Ⅱ)以及一些正在开发中的药物。奥沙利铂不仅改善了前两代铂类药物的毒副作用,而且扩大了它们的活性谱。通过单用或联合用药,对结、直肠转移癌等有较好的疗效[5]。铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤:跨膜运转,水合离解,靶向迁移,作用于DNA四个步骤，每一个步骤均对其最终的抗癌起着重要的作用。

当前，科学家们致力于研究出比顺铂和卡铂疗效更好,不良反应更小,药学特性得到改善的铂类配合物，从而扩大抗癌谱、开发与顺铂和卡铂没有交叉耐药性的新型抗癌药物。

熊正平[6]等人在探讨奈达铂（NDP）联合氟尿嘧啶（5-FU）方案栓塞治疗中晚期肝癌的疗效及安全性的实验中。运用了202例中晚期肝癌患者，对他们采用奈达铂（NDP）联合氟尿嘧啶（5-FU）方案与超液化碘油乳剂化疗栓塞进行治疗,即用NDP 100mg/m2行肝动脉灌注,5-FU1000mg/m2和超液化碘油5～40ml混合成乳剂行肝动脉栓塞。参照国际组织抗癌药物毒性分级标准评价毒性反应,用Child-Pugh评分观察肝功能,并且随访患者的存活时间。结果表明在202例中晚期肝癌患者获CR 11例,PR 108例,SD 42例,PD 41例,有效率为58.9%。其副作用是血液学毒性为中性粒细胞减少且会恶心呕吐。在经过术后41例由Child-Pugh A 级升至B级,5例由Child-Pugh A级升至C级,11例由Child-Pugh B级升至C级;其中伴随的肾功能损害很轻。由此可见，奈达铂（NDP）联合氟尿嘧啶（5-FU）方案配合超液化碘油乳剂栓塞治疗中晚期肝癌具有安全性高、效率高、提高患者生活质量的优势。

史琳[7]等人利用合适的载体基团手性中心和离去基团合成水溶性好、活性高的新型铂（Ⅱ）配合物。其具体的方法是选择合成（1R,2R）-N1-（2-亚甲基吡啶）-1,2-环己二胺和（1S,2S）-N1-（2-亚甲基吡啶）-1,2-环己二胺,并以这两个化合物为载体基团配体,选用氯离子、硫酸根、草酸根、丙二酸根、1,4-丁二酸根、1,1-环丁二羧酸根为离去基团,合成新型铂（Ⅱ）配合物。采用MTT法测定配合物对人肺癌细胞A549、人结肠癌细胞HCT-116、人肝癌细胞HepG2和人乳腺癌细胞MCF-7的体外抗肿瘤活性。结果表明所得铂（Ⅱ）配合物可以很好地克服铂类抗肿瘤药物水溶性差的缺点,其对不同肿瘤细胞显示出不同的抗肿瘤活性,其中对