乳腺癌分子分型与治疗

《中国普外基础与临床杂志》 2014年05期525-530 出版日期：2014-05-25 ISSN:1007-9424 CN:51-1505/R乳腺癌分子分型与治疗随着乳腺癌早期诊断及综合治疗水平的提高，乳腺癌发病率日趋升高，其死亡率虽有所下降，但仍是女性最高的致死性疾病之一。

相同病理类型及相同临床分期的乳腺癌，即使经历相同的治疗过程但预后仍然有较大差异，表明其存在高度的异质性。

随着分子生物学的进展，医学研究开始进入分子水平时代，传统的病理组织学分类已不能满足当今肿瘤研究及诊治的需求，对乳腺癌的发病机制、治疗及预后判断从分子水平上进行研究正成为当前的研究热点。

以基因谱和分子生物学特征为基础的乳腺癌分子分型是对传统以病理学为基础进行乳腺癌分类的必要补充。

1 乳腺癌基因分型与免疫组织化学分型随着分子生物学的进展，基因表达谱及基因芯片技术在乳腺癌研究中广泛应用，乳腺癌被认为是一种有多种亚型的单一疾病。

不同分子分型的乳腺癌的流行病学危险因素、疾病自然进程及全身或局部治疗的反应都不尽相同，这些高度的异质性提示对不同分子分型的乳腺癌进行个体化治疗的必要性。

2000年，Perou 等［1］依据8 102种人类基因和相应克隆的cDNA微阵列与乳腺对照组织基因表型比较，根据基因表达谱不同，将乳腺癌分为4种分子亚型：①luminal型（激素受体阳性型）：乳腺癌基因表达谱与正常乳腺导管腔上皮细胞相似，称腔内上皮型，该型普遍雌激素受体（ER）表达阳性。

luminal型根据表达谱的差异又分为两个亚型——luminal A型和luminal B型。

②HER-2阳性型（HER-2过表达型）：基因谱中HER-2呈过表达，luminal B型也有HER-2过表达，但肿瘤浸润性却远远低于HER-2阳性型。

③基底细胞样（basal-like）型：基因表达谱与乳腺基底细胞类似，不表达luminal/ER。

④正常乳腺样（normal-like）型：基因表达与正常乳腺组织或乳腺纤维腺瘤相似，免疫表型为ER （-）、PR （-）和HER-2 （-）；同时基底上皮分子标志物CK5/6、CK17、表皮生长因素受体（EGFR）等阴性表达，normal-like型对化疗最不敏感。

由于基因芯片分型价格昂贵，2011年St.Gallen国际乳腺癌大会上多数专家形成共识［2］，可以根据免疫组织化学方法检测的ER、PR、HER-2及Ki-67结果进行分型来替代基因芯片分型，主要分为4个亚型：luminal A、luminal B、HER-2阳性及三阴型，见表1。

表1 乳腺癌免疫组织化学分型及意义乳腺癌中这4种亚型所占比例在各个文献中报道并不一致，但luminal A型所占比例最高是一致的。

国内连臻强等［3］报道482例乳腺癌分子分型，分别为luminal A型46.5%，luminal B型14.7%，HER-2阳性型10.4%，三阴型28.8%；Carey等［4］报道，luminal A型51.4%，luminal B型15.5%，HER-2阳性型6.7%，三阴型20.2%。

各个亚型的分布在不同人种、年龄中并不相同，非洲裔妇女三阴型乳腺癌（TNBC）比率明显高于白人妇女［5］，青年女性TNBC较老年女性多。

患者的预后以TNBC最差，其次为HER-2阳性型，luminal A型预后最好。

由于乳腺癌免疫组织化学分型检测手段便利，目前临床上应用最广泛，在临床个体化治疗中有重要意义。

下面着重围绕乳腺癌的免疫组织化学分型进行介绍。

2 Luminal A型Luminal A型除了高表达ER、PR外，还表达TF3、GATA3、XBP1、HNF3A、转录因子FOXA1、ADH1B等，属于内分泌治疗敏感的肿瘤亚型。

2.1 Luminal A型乳腺癌的内分泌治疗Luminal A型在免疫组织化学分型中所占比例最高，只要ER （＋）或PR （＋）的乳腺癌患者，无论年龄、淋巴结状况、是否行辅助或新辅助化疗，在术后均应考虑内分泌治疗。

目前，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南［6］指出，ER 或PR阳性细胞数≥1%均认为ER （＋）或PR （＋），有内分泌治疗指征；并且建议，ER （＋）浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。

他莫昔芬曾是ER （＋）乳腺癌内分泌治疗的金标准，且5年他莫昔芬治疗是其标准治疗。

但是随着ATAC ［7］、BIG 1-98 ［8］和TEAM［9］研究的长期随访结果的问世，他莫昔芬金标准治疗的地位受到了芳香化酶抑制剂治疗的挑战，这3项研究结果都显示了芳香化酶抑制剂在绝经后妇女的治疗中优于他莫昔芬。

Davies等［10］发布ATLAS临床试验结果，证实10年他莫昔芬内分泌治疗优于5年。

在MA17试验［11］中，绝经后妇女实施5年他莫昔芬治疗结束后改用5年芳香化酶抑制剂治疗优于10年他莫昔芬治疗。

目前正在进行的一项临床试验比较芳香化酶抑制剂服用5年和10年的疗效，以确定长期芳香化酶抑制剂是否可以使患者像长期服用他莫昔芬一样获益。

2.2 Luminal A型乳腺癌的辅助化疗按照免疫组织化学分型定义，luminal A型乳腺癌Ki-67阳性细胞数＜14%，表明该亚型肿瘤对化疗非常不敏感，多数不需要进行辅助化疗或新辅助化疗。

但luminal A型早期乳腺癌中虽经正规内分泌治疗，不过仍有部分出现复发、转移，表明这部分患者可能存在治疗不足，若对所有患者进行辅助化疗，则有相当一部分将存在过度化疗的问题。

Berry等［12］对CALGB 854、9344、741三项临床试验进行分析，ER （＋）的乳腺癌患者从传统蒽环类化疗方案5-氟尿嘧啶（5-FU）＋阿霉素＋环磷酰胺（FAC）、多柔比星＋环磷酰胺（AC）序贯紫杉醇的化疗方案中获益有限。

IBCSG试验［13］证实，无论绝经前还是绝经后妇女，腋窝淋巴结阴性luminal A型乳腺癌患者在标准他莫昔芬内分泌治疗的基础上加用细胞毒化疗，在无病生存率及总生存率上均无获益。

根据St.Gallen专家共识［2］，luminal A型乳腺癌患者若具备肿瘤较大（超过5 cm）、组织学分级3级、淋巴结转移多于4枚、有脉管癌栓等高危因素，可考虑术后进行规范的辅助化疗，化疗后进行内分泌治疗。

2013 NCCN指南［6］对该亚型的辅助化疗进一步进行了规范，在激素受体阳性、HER-2阴性乳腺癌的辅助治疗方案中，伴有腋窝淋巴结转移者，需要进行化疗和内分泌治疗；无腋窝淋巴结转移，肿瘤≤0.5 cm者只需行内分泌治疗，肿瘤＞0.5 cm者进行21基因检测分析复发风险评分。

风险评分＜18分者为低度复发风险，只需进行内分泌治疗；风险评分18～30分者为中度复发风险，内分泌治疗±化疗，其能否从化疗中获益尚无定论；风险评分≥31分者为高度复发风险，需要化疗＋内分泌治疗，且患者能够从辅助化疗中获益［6］。

未进行21基因检测分析者可考虑内分泌治疗±化疗［6］。

因此针对luminal A 型患者有必要根据基因和生物学特征进行治疗方案的选择，相当多的luminal A 型患者不需要细胞毒化疗，从而避免过度治疗。

2.3 Luminal A型复发转移乳腺癌的治疗2013 NCCN指南［6］中指出，除非出现威胁生命的急性疾病或症状非常严重的疾病，内分泌治疗仍是内分泌敏感型乳腺癌治疗的首选。

由于luminal A型乳腺癌对化疗不敏感，肿瘤复发后仍首选更改方案的内分泌治疗，原则上无内脏转移患者在一线解救治疗时仍以内分泌治疗为主，如果进展较快同时伴有内脏转移，可首选进行全身化疗，疾病控制后内分泌治疗维持。

关于复发转移后能否进行联合内分泌治疗，SWOG0226试验［14］在晚期复发乳腺癌一线治疗中采用氟维司群联合阿那曲唑与单用阿那曲唑进行疗效比较，结果提示，联合用药组较单药组能显著提高无病生存率及总生存率；但FACT研究［15］却得出不同结论，2组间疗效比较差异无统计学意义。

分析其原因，主要在于二者入组病例选择不同，前者在患者治疗前均未进行内分泌治疗，而后者包含有应用内分泌治疗后复发者。

因此综合两项研究，还没有明确证据支持复发转移乳腺癌的联合内分泌治疗。

3 Luminal B型Luminal B型中等程度表达腔上皮基因，与luminal A型的不同在于同时高表达一些特异基因，如ERB-2、GGH、NSEP1、CCNE1等，在临床上主要免疫表型特征表现为ER （＋）和（或）PR （＋），HER-2（＋）或Ki-67阳性细胞数≥14%。

在luminal型乳腺癌中，以往的资料以luminal A型为主，luminal B 型占少部分，仅5%～10%，主要是未考虑Ki-67状况，仅根据ER、PR及HER-2分类。

近年来报道luminal B型比例增高。

luminal B型与HER-2阳性型相比，同样HER-2阳性，肿瘤浸润性远远低于HER-2阳性型。

3.1 Luminal B型乳腺癌的化疗及抗HER-2靶向治疗luminal B型由于HER-2基因扩增或细胞增殖活跃，对化疗的敏感性明显高于luminal A型乳腺癌。

Hugh等［16］在临床试验中发现，多西他赛＋吡柔比星＋环磷酰胺（TAC）方案能够比传统5-氟尿嘧啶＋表阿霉素＋环磷酰胺（FEC）方案使ER阳性患者获益，但仅限于同时伴有HER-2阳性或Ki-67阳性细胞数较高的患者，luminal A型者并不能获益。

Roché等［17］在环磷酰胺＋表阿霉素＋5-氟尿嘧啶（CEF）序贯多西紫杉醇的方案中也得到类似结果。

提示luminal B 型乳腺癌患者肿瘤细胞增殖活跃，能够从辅助化疗中获益。

2013 NCCN指南［6］建议对于无淋巴结转移的luminal B型患者，如果肿瘤直径≤0.5 cm者可以单用内分泌治疗，肿瘤直径0.6～1.0 cm者需要内分泌治疗＋靶向治疗±化疗，肿瘤直径大于1.0 cm者行内分泌治疗＋靶向治疗＋化疗；而伴有淋巴结转移者，无论肿瘤大小均需联合内分泌治疗、化疗和靶向治疗。

3.2 Luminal B型乳腺癌的内分泌治疗临床上，luminal B型患者采用内分泌治疗的疗效明显差于luminal A型者。

Benz等［18］在体外试验中报道了HER-2阳性的MCF-7细胞存在雌激素依赖但对三苯氧胺耐药，机制可能是干扰他莫昔芬在细胞ER作用并影响细胞传导。

Ellis 等［19］分析一项Ⅲ期临床研究的结果表明，luminal B 型乳腺癌患者采用芳香化酶抑制剂类药物进行内分泌治疗，其有效率高达88%，对绝经后luminal B型患者应首选芳香化酶抑制剂，绝经前患者应在促性激素释放激素类似物的基础上加芳香化酶抑制剂治疗。