最新Knoevenagel缩合反应

K n o e v e n a g e l缩合反

应

Knoevenagel缩合反应

文献综述

1.摘要

Knoevenagel缩合反应是有机化学中较常见的一个反应。本文在综合大量文献的成果基础上，简述了这一反应，分析了其可能的反应机理和影响反应进行的动力学、热力学因素，列举了此反应在有机合成方面的广泛应用，对Knoevenagel缩合反应的研究提出了新的展望。

2.正文

2.1反应简述

Knoevenagel缩合反应（脑文格反应；克诺维纳盖尔缩合反应；柯诺瓦诺格缩合反应；克脑文盖尔缩合反应），又称Knoevenagel反应：含有活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱催化下，发生失水缩合生成α,β-不饱和羰基化合物及其类似物。

图1 Knoevenagel缩合反应通式

Z 基是吸电子基团，一般为 -CHO、-COR、-COOR、-COOH、-CN、-NO

等基

2

团。两个 Z 基团可以相同，也可以不同。-NO2基团的吸电子能力很强，有一个就足以产生活泼氢。

常用的碱性催化剂有哌啶、吡啶、喹啉和其他一级胺、二级胺等。常用的活泼亚甲基化合物有丙二酸二乙酯、米氏酸、乙酰乙酸乙酯、硝基甲烷和丙二酸等，但事实上任何含有能被碱除去氢原子的 C-H 键化合物都能发生此反应。反应一般在苯或甲苯中进行，同时将产生的水分离出去，此法所用温度较低，产率高。

Knoevenagel 反应是对Perkin反应的改进，将酸酐改为活泼亚甲基化合物。由于活泼氢的存在，使得弱碱作用下，能产生足够浓度的碳负离子进行亲核加成。弱碱的使用避免了醛酮的自身缩合，因此除芳香醛外，酮和脂肪醛均能进行反应，扩大了适用范围。

Knoevenagel 反应是制备α,β-不饱和化合物的常用方法之一。

2.2 发现历史

这个反应最早是由德国化学家亚瑟·汉斯（Arthur Hantzsch）发现的，1885年，他用乙酰乙酸乙酯、苯甲醛和氨反应，发现生成了对称的缩合产物2,6-二甲基-4-苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯，也生成了少量的 2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯，这是有关 Knoevenagel 反应的最早纪录。[1] 1894年，德国化学家 Emil Knoevenagel 从多个方面对这一反应作了进一步研究，他发现任何一级和二级胺都可以促进反应进行；反应可以分步进行；而且丙二酸酯可以代替乙酰乙酸乙酯作为活性的亚甲基化合物。[2]

两年之后，Knoevenagel 又开始了对这个反应的研究，他发现，在室温或0℃时，苯甲醛与过量乙酰乙酸乙酯在催化量的哌啶作用下，会生成双加成物2,4-二乙酰基-3-苯基戊二酸二乙酯。他的一个助手重复了这个实验，在冷却一步上消耗了更少的时间，结果发现得到的产物与之前的产物不同，这次的产物是缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯与上述双加成物的混合物。进一步的研究又发现，如果使用等摩尔的苯甲醛和乙酰乙酸乙酯，将反应温度控制在 0 °C，那么两者之间的反应便可以定量生成缩合产物苄叉乙酰乙酸乙酯，而基本上不产生加成物。[6]这便是现今所看到的 Knoevenagel 反应的雏形，缩合产物苄叉（或烷叉）乙酰乙酸乙酯也被称为 Knoevenagel 产物。但实际上，Claisen 等早在十余年前就已经通过其他方法得到该类型的化合物了[3]，只不过Knoevenagel 所用的方法和条件更温和一些而已。

此后的研究表明，如果用原始反应条件处理苄叉乙酰乙酸乙酯，又可得到双加成物，从而证实了苄叉乙酰乙酸乙酯是双加成物生成过程中的中间产物。

2.3 反应机理

Knoevenagel 是由碱催化的缩合反应，类似于羟醛缩合反应。根据所用碱种类的不同，可以有两种可行的机理。

2.3.1亚胺—亲核加成机理

该观点认为反应历程中，醛或酮先与胺缩合为亚胺，然后再与失去α氢的活泼碳负离子加成，最后再消去形成双键。以哌啶催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反应为例：

图2 亚胺—亲核加成机理

这个机理与 Knoevenagel 最初提出的机理（图3）有些类似。在 Knoevenagel 发现这个反应之前，就已知苯甲醛可以与两分子的哌啶缩合，生成苄叉二哌啶缩氨醛。而且苄叉二哌啶缩氨醛与乙酰乙酸乙酯在乙醇中作用时，可以高产率得到下图中的最终产物双加成物。[4]因此 Knoevenagel 认为，反应的机理应是胺与醛先缩合为缩氨醛，受乙酰乙酸乙酯进攻，产生β-氨基二羰基化合物中间产物，然后消除哌啶得到α,β-不饱和羰基化合物，并最后与另一分子乙酰乙酸乙酯进行Michael加成，得最终的双加成产物。

图3 Knoevenagel提出的机理

2.3.2Hann–Lapworth 机理

该观点认为，首先是乙酰乙酸乙酯与醛在碱作用下羟醛加成为β-羟基二羰基化合物中间产物，然后再消除水得到缩合产物。仍以哌啶催化下醛与乙酰乙酸乙酯的反应为例：

图4 Hann–Lapworth 机理

上述两种机理中的中间产物β-氨基二羰基化合物[5]和β-羟基二羰基化合物[6]都已从不同的反应中分离出来。一般认为，当反应用碱为三级胺时，Hann–Lapworth 机理占主导地位；而当反应用碱为一级或二级胺时，两种机理都有可能发生。这主要是因为三级胺的取代数较多，无法顺利地与醛（酮）上的羰基碳成键形成亚胺。

2.4反应细节

2.4.1 溶剂效应

溶剂效应分为两个方面：溶剂分子介电常数的影响，和溶剂pH的影响。

2.4.1.1介电常数的影响

无论考虑何种机理，反应的第一步均是活泼亚甲基化合物失去α氢产生活泼碳负离子，而这一步骤是整个反应的速度决定步骤。所以从动力学上说，溶剂的介电常数强弱或将影响反应速度的快慢。利用Born law定性描述介电常数对反应速率的影响，可以得到

ln k= ln k0 –Nzeμ/RTr2ε