肝细胞癌分子靶向治疗进展 陈万勇

ＣＨＥＮ Ｗａｎｙｏｎｇ ＲＥＮ Ｎｉｎｇ．
（ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｚｈｏｎｇｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｄａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００３２ ，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅ ｍａｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ （ ＨＣＣ ）ｉｎｃｌｕｄｅ ｓｕｒｇｅｒｙ，ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ． Ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ， ｔｈｅ ｆｉｅｌｄ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｒａｐｉｄｌｙ． Ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｅｄ
ｄｒｕｇｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｓｏｍｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｉｔｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＣＣ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ａ ｎｅｗ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｈｏｔｓｐｏｔ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｅｌａｂｏｒａｔｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＨＣＣ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．
，
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ
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原 发 性 肝 癌 是 世 界 上 最 常 见 、 恶 性 程 度 最 高 的 恶 性 肿 瘤 之 一 ，其 中 ９０％ ９５％ 为 肝 细 胞 癌 其 他 为 肝 内 胆 管 细 胞 癌 （ＩＣＣ ）和 混 合 型 肝 （ＨＣＣ）， 癌 等 。据 发 布 的 全 球 癌 症 统 计 数 据 显 示 ， 全 ２０１５ 年 ２０１２ 年 球 肝 癌 发 病 率 呈 逐 年 增 加 趋 势 ， 全 球 肝 癌 新 ７８． ２５ 万 ７４． ５５ 发 病 例 数 约 ， 而 死 亡 病 例 数 则 超 过 万 ， 其 中 约 一 半 的 新 发 病 例 和 死 亡 病 例 发 生 在 我 ［ ］ 国 。据 调 查 ， 我 国 肝 癌 发 病 率 在 所 有 癌 症 ２０１５ 年 ［ ］ 中 居 第 ４位 ３ 位 。 ＨＣＣ 作 ， 病 死 率 居 第 为 一 种 全 身 性 疾 病 ， 单 靠 手 术 切 除 或 局 部 治 疗 不 能 解 决 所 有 问 题 。而 且 者 多 数 具 有 基 础 肝 病 （乙 型 肝 炎 ＨＣＣ 患 和 肝 硬 化 ）， 恶 性 程 度 高 ， 起 病 隐 匿 ， 发 展 迅 速 ， 就 诊 时 多 数 已 为 中 晚 期 ， 失 去 最 佳 治 疗 时 机 ， 导 致 患 者 生 存 期 短 ， 预 后 差 。因 而 目 前 提 倡 多 学 科 参 与 、 多 种 方 法 结 合 的 综 合 治 疗 措 施 。 随 着 分 子 生 物 学 技 术 的 迅 速 发 展 ， 人 们 已 从 肿 瘤
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目前肝细胞癌（ ＨＣＣ） 的主要治疗手段包括手术、化疗和放疗等。 随着分子生物学技术的不断发展，分子靶向治疗迅速崛 摘 要 ： 起。 针对 ＨＣＣ 发生发展相关的信号通路中某些特定位点设计靶向药物，成为 ＨＣＣ 治疗研究的新热点。 就近年来 ＨＣＣ 的相关信号 通路和对应的靶向治疗药物进行简要阐述。
关 键 词 ： 癌， 肝细胞； 分子生物学； 药物释放系统； 信号传导 Ｒ７３５． ７㊀ ㊀ ㊀ 文 Ａ㊀ ㊀ ㊀ 文 １００１ － ５２５６ （ ２０１８ ） ０７ － １３８７ － ０８ 中 图 分 类 号 ： 献 标 志 码 ： 章 编 号 ：
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
． 肝 陈 万 勇 ， 等 细 胞 癌 分 子 靶 向 治 疗 进 展
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１复 ２０００３２ ； （ 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 肝 外 科 ，上 海 ２０１１９９ ） 复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 闵 行 分 院 普 外 科 ，上 海
， ，任 ， ㊀ 宁 陈 万 勇
㊀ ㊀Biblioteka １ ２ｄｏｉ １０． ３９６９ ／ ｊ． ｉｓｓｎ． １００１ － ５２５６． ２０１８． ０７． ００５ ２０１８ － ０４ － ０８ ２０１８ － ０５ － ０２ １９８９ －
： 收 稿 日 期 ： ； 修 回 日 期 ： 。 作 者 简 介 ： 陈 万 勇 （ ）， 男 ， 医 师 ， 博 士 ， 主 要 从 事 肝 癌 转 移 复 发 预 测 及 靶 向 治 疗 分 子 机 制 的 研 究 。 通 信 作 者 ： 任 宁 ， 电 子 信 箱 ： ｒｅｎｎｉｎｇ＠ ｆｕｄａｎ． ｅｄｕ． ｃｎ。
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１㊀ 表 常 见 机 制 或 通 路 ＶＥＧＦ ／ ＶＥＧＦＲ
ＨＣＣ
２０１８ 年 ４月 常 见 信 号 通 路 及 针 对 关 键 靶 点 设 计 的 在 研 或 招 募 中 的 药 物 临 床 试 验 （截 至 ） 作 用 靶 点 靶 向 药 物 临 床 试 验 阶 段 项 目 启 动 时 间 预 计 结 束 时 间 项 目 注 册 号 ＶＥＧＦＲ ａｐａｔｉｎｉｂ ａｘｉｔｉｎｉｂ ｃｈｉａｕｒａｎｉｂ ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ ｒｅｇｏｒａｆｅｎｉｂ Ⅲ Ⅱ Ⅰ Ⅲ Ⅲ Ⅲ Ⅰ Ⅰ Ⅰ Ⅰ Ⅰ Ⅰ／ Ⅱ Ⅲ Ⅱ Ⅰ／ Ⅱ Ⅰ Ⅱ／ Ⅲ Ⅰ Ⅰ Ⅰ／ Ⅱ Ⅰ Ⅲ Ⅰ／ Ⅱ Ⅰ／ Ⅱ Ⅱ Ⅰ ２０１４ － ０１ ２０１１ － ０１ ２０１８ － ０４ ２０１３ － ０３ ２０１５ － ０７ ２０１３ － ０３ ２０１７ － ０５ ２０１５ － ０７ ２０１７ － ０３ ２０１５ － ０５ ２０１４ － １１ ２０１６ － １１ ２０１３ － ０８ ２０１３ － ０３ ２０１４ － ０１ ２０１７ － ０３ ２０１６ － ０３ ２０１４ － ０７ ２０１６ － ０７ ２０１３ － ０１ ２０１０ － ０８ ２０１５ － １１ ２０１６ － １２ ２０１６ － ０６ ２０１７ － １２ ２０１７ － ０３ ２０１８ － ０６ ２０１８ － １２ ２０１８ － １２ ２０１９ － ０３ ２０２０ － ０６ ２０１９ － ０２ ２０２１ － ０５ ２０２０ － ０８ ２０２１ － ０４ ２０１９ － ０２ ２０１８ － ０６ ２０１８ － ０９ ２０１８ － １０ ２０１８ － ０７ ２０１８ － １０ ２０２２ － １０ ２０１９ － ０８ ２０１９ － ０１ ２０１９ － ０１ ２０１８ － ０６ ２０２３ － ０１ ２０１９ － １２ ２０１９ － １２ ２０１８ － １２ ２０２０ － ０３ ２０１９ － ０３ ＮＣＴ０２３２９８６０ ＮＣＴ０１３３４１１２ ＮＣＴ０３２４５１９０ ＮＣＴ０１７６１２６６ ＮＣＴ０２４３５４３３ ＮＣＴ０１７７４３４４ ＮＣＴ０３４９９６２６ ＮＣＴ０２５０８４６７ ＮＣＴ０３１４４６６１ ＮＣＴ０２４２１１８５ ＮＣＴ０２２４０４３３ ＮＣＴ０２５６０７７９ ＮＣＴ０１９０８４２６ ＮＣＴ０１７３７８２７ ＮＣＴ０１９８８４９３ ＮＣＴ０３０５９１４７ ＮＣＴ０２６４５９８１ ＮＣＴ０２１５１８６４ ＮＣＴ０２８３４７８０ ＮＣＴ０２７５９６０１ ＮＣＴ０１０７５１１３ ＮＣＴ０２５７６５０９ ＮＣＴ０２９４０４９６ ＮＣＴ０２７９５４２９ ＮＣＴ０３３８９１２６ ＮＣＴ０３１０１４８８
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３４ 卷 ７期 ２０１８ 年 ７月 ㊀ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ， Ｖｏｌ． ３４ Ｎｏ． ７， Ｊｕｌ． ２０１８ 临 床 肝 胆 病 杂 志 第 第
［ ］表 影 响 。目 前 流 行 病 学 及 研 究 资 料 明 ， 慢 性 肝 炎 ＨＢＶ 和 ＨＣＶ 等 病 毒 （ 如 ）感 染 、 多 种 有 毒 有 害 物 质 （ 如 黄 曲 霉 素 、 亚 硝 胺 类 物 质 等 ） 以 及 肥 胖 和 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 炎 等 都 与 病 息 息 相 关 。此 外 还 有 研 ＨＣＣ 发 ［ ］ 明 机 体 内 部 自 身 原 因 如 原 癌 基 因 或 抑 癌 基 究 表 因 的 异 常 突 变 也 参 与 ＨＣＣ 的 发 生 发 展 进 程 。总 之 ， 这 些 因 素 通 过 诱 导 正 常 肝 组 织 发 生 脂 肪 变 性 ， 引 起 肝 硬 化 并 诱 导 肝 细 胞 基 因 水 平 的 改 变 或 信 号 转 导 途 径 异 常 ，进 而 导 致 肝 细 胞 异 常 增 生 和 存 活 ，最 终 促 进 ＨＣＣ 的 发 生 发 展 。 ２㊀ ＨＣＣ 相 关 信 号 通 路 及 其 常 见 的 靶 向 药 物 近 来 研 究 发 现 许 多 关 键 信 号 通 路 的 异 常 活 化 会 引 起 癌 基 因 或 抑 癌 基 因 表 达 异 常 ， 进 而 导 致 细 胞 周 期 紊 乱 ， 最 终 促 进 细 胞 凋 亡 或 增 殖 异 常 。ＨＣＣ 中 常 见 的 ＨＣＣ 血 信 号 通 路 包 括 管 生 成 相 关 的 酪 氨 酸 蛋 白 激 酶 信 号 转 导 通 路 （如 ＶＥＧＦ ／ ＶＥＧＦＲ 信 号 通 路 、ＥＧＦ ／
信 号 通 路 等 ） 、ＭＡＰＫ 信 号 通 路 、ＰＩ３Ｋ ／ Ａｋｔ ／ ［ ］。 ｍＴＯＲ 信 Ｗｎｔ ／ β － ｃａｔｅｎｉｎ 信 号 通 路 、 号 通 路 等 号 通 路 、ＩＬ － ６ ／ 此 外 ，其 他 通 路 诸 如 Ｈｅｄｇｅｈｏｇ 信 号 通 路 等 在 发 生 发 展 中 亦 起 着 重 要 ＳＴＡＴ３ 信 ＨＣＣ 的 ［ ］ 举 了 见 的 信 号 转 导 通 路 及 作 用 。表 １列 ＨＣＣ 常 其 针 对 这 些 通 路 上 某 些 关 键 靶 点 设 计 的 ， 并 且 已 在 美 国 临 床 试 验 注 册 平 台 （ｈｔｔｐｓ：／ ／ ｗｗｗ． ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ． ｇｏｖ） 注 册 的 药 物 临 床 试 验 。 ２． １㊀ 针 ＶＥＧＦ ／ ＶＥＧＦＲ 信 对 号 通 路 的 靶 向 药 物 血 管 生 成 是 指 肿 瘤 细 胞 通 过 血 管 内 皮 生 长 因 子 （ ＶＥＧＦ） ＰＤＧＦ） 、 血 小 板 源 性 生 长 因 子 （ 以 及 转 化 生 长 血 管 生 长 刺 激 因 子 刺 激 肿 瘤 细 胞 诱 导 因 子 （ ＴＧＦ）等 出 微 血 管 形 成 和 血 液 循 环 建 立 的 过 程 ， 是 肿 瘤 生 长 、 侵 袭 和 转 移 的 重 要 基 础 ， 在 肿 瘤 的 发 生 发 展 、 转 移 及 预 后 中 起 着 重 要 作 用 。肿 瘤 血 管 形 成 的 机 制 非 常 复 杂 ，目 前 认 为 促 进 和 抑 制 肿 瘤 血 管 生 长 的 各 类 细 胞 因