透明质酸对骨关节炎的治疗作用

・专　论・

透明质酸对骨关节炎的治疗作用

凌沛学,贺艳丽,张　青

(山东正大福瑞达制药有限公司,山东济南250014)

透明质酸(HA)是构成关节软骨和滑液的主要成分,当发生骨性关节炎(OA)、类风湿性关节炎(RA)以及其他感染性和非感染性关节疾病时,HA 在关节内的产生和代谢发生异常,滑液中HA的浓度和相对分子质量(M r)明显降低,软骨发生降解和破坏,导致关节生理功能障碍。黏弹性补充疗法因此应运而生,Balazs等人最先提出通过补充外源性HA,恢复滑液的润滑功能,促进软骨的修复,改善关节功能。

1　骨关节炎的病理改变

OA是一种常见的退行性关节软骨疾病,老年人发病率较高,尤其是女性。据我国初步调查,OA患者占全国总人口的3%,已成为仅次于缺血性心脏病导致工作能力丧失的第二大疾病。我国正步入世界老龄化国家的行列,因而OA的发生率在继续上升。

OA的病理基础是关节软骨的改变,病变较为缓慢,一般认为由于软骨的磨损超过软骨的修复能力所致。软骨组织愈来愈薄,表面出现不平滑、粗糙、糜烂、剥落,引起软骨下骨质暴露,脱落的小碎片可引起滑膜炎症。与此同时,磨损小的外周软骨面出现增殖和肥厚,关节软骨为适应力学变化而致骨细胞增生,进而骨化形成骨赘,或是关节失稳,刺激骨膜形成新骨,即一般所谓骨刺。通过软骨内化骨而形成骨赘关节囊发生纤维变性和增厚,关节周围的肌肉产生保护性痉挛,使膝关节活动受限。

2　HA对骨关节炎的治疗机制

2.1　物理作用

HA溶液由于具有大分子网状结构,可同时具有凝胶的弹性和溶液的黏性这一双重特性,Blazas 将HA的这一特性称之为黏弹性,在关节内这一物理学功能发挥着重要作用。HA溶液随振荡频率的改变由黏性溶液向弹性体转变,但在相同浓度下,高M r HA比低M r HA的黏性和弹性都高。

2.1.1　润滑和缓冲应力作用　HA为关节滑液的主要成分,赋予滑液良好的黏弹性,这对关节得以维持其生理功能是至关重要的。在低撞击频率下(如行走时),滑液呈黏性溶液,可减少组织间的摩擦;在高撞击频率下(如跑步时),滑液呈弹性溶液,可缓冲应力对关节的撞击;当关节负重时,滑液中的低分子溶质及水分自滑液压至软骨基质中,滑液转变为一个凝胶状弹性体,充当缓冲电,减轻关节承受的压力,保护关节软骨及细胞和细胞膜上的感受器、维持骨基质完整。

2.1.2　填充剂和屏障作用　胚胎在肢体发生时,关节腔的形成是靠局部HA的合成增多、占据一定的间隙来完成的。成形后的关节腔也需要HA的流动来维持其开张。

HA在关节内起过滤和屏障作用。HA的大分子网状结构,能够调节水及大分子物质的扩散,在关节内充当一扩散屏障,调控水分及其他营养成分进出软骨基质。HA网状结构对细菌、毒素、免疫复合物等起屏障作用,可保护软骨和滑膜免受破坏。

此外,HA还可稳定细胞膜,屏蔽膜感受器,钝化其对刺激的敏感性,从而具有减轻和缓解疼痛等作用。Gotoh等[1,2]对不同M r HA对疼痛的缓解效果进行了比较,结论为高M r HA(M r为2.02×106)有效,低M r HA(M r为9.81×105或2.76×105)效果不明显。这是由于HA为伤害感受器提供了物理屏障作用,由此减少疼痛、增加关节活动度;同时,感受器周围的HA充当一扩散屏障和阳离子中和剂,阻止化学物质对感受器的刺激,这些作用与HA的高M r、黏弹性有关,因此,低M r HA无效。

HA聚集形成网状结构的能力受M r的影响。低M r HA在低浓度时仅生成碎片状网状结构,而高M r HA却能生成整体的网状结构。Ress等发现在高M r HA溶液中加入低M r HA混合后,会极大的改变高M r HA溶液的流变学性质。在相同浓度下,M r 越大,HA线性分子间缠绕程度越高,溶液的黏弹性越高,HA发生降解会对HA的黏弹性产生重要的影

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食品与药品 FoodandDrug 2005年第7卷第1A期

响。由此可见,M r增大,黏弹性增强,HA发挥的物理作用———润滑、缓冲应力和屏障作用就越强。

2.2　药理作用

OA病变过程中存在一恶性循环:滑液黏弹性降低→屏障和保护作用降低→软骨进一步破坏→释放的酶和炎症因子进一步使滑液黏弹性降低。补充外源性HA,能将病理状态中的滑液恢复至正常状态,打断恶性循环。研究表明,HA可清除自由基,调节白细胞趋化性和巨噬细胞的吞噬作用,抑制炎症反应,抑制血管和组织的增生,明显缓解症状。

2.2.1　抗炎作用　体外实验已证明HA对炎症具有以下作用。Goldberg等[3,4]发现高M r(与正常滑液中HA的M r相同,约2×106～3×106)HA可抑制兔滑膜细胞、鸡胚胎成纤维细胞及成软骨细胞的增殖,该作用可能有益于使病变的关节减少炎性渗出物。Akatsuka等[5]研究表明,HA抑制兔软骨细胞合成前列腺素E2,高M r HA(M r为2.0×106)比低M r HA(M r为1.0×106或0.5×106)更有效。Punzi 等[6,7]证明了高M r HA可抑制OA患者滑液中前列腺素E2的合成。Balazs等证明高M r HA(M r为1.4×106或2.2×106)黏弹性溶液对淋巴细胞的移动、增殖及分化均有抑制作用,而低M r HA(M r为0.06×106或0.5×106)黏弹性溶液作用不明显。HA黏弹性溶液可抑制鼠和豚鼠巨噬细胞的吞噬作用[8], M r越高,出现摄粒抑制作用的浓度越低。如M r为2.4×106的HA溶液,浓度未及50μg/ml时,即可出现抑制作用,而M r为0.3×106的HA溶液,浓度达到300μg/ml时,才具有抑制作用。另外,研究发现,高M r HA还可减少人多形核白细胞[9]和中性白细胞的趋化性。

当发生OA或RA时,炎症细胞释放大量的自由基,可与结缔组织中的大分子物质发生作用,造成组织损伤,是引发和参与病变的根源。体内外研究均表明,HA可通过与自由基发生作用而将其清除,高M r HA具有保护软骨细胞免受自由基损害的作用。Sato等[10]证明HA可清除OA及RA患者滑液中的氧自由基。体外实验证明,在软骨细胞的培养过程中,对[35S]标记的软骨片给予氧衍生的自由基(ODFR)以诱发软骨细胞损伤,若同时给予高黏弹性的HA溶液[M r(4～7)×106]或hylanA溶液(一种交联的HA溶液,M r高达2.4×107),可使软骨细胞免受ODFR的破坏[11]。HA、hylanA及hylanB(一种交联的HA凝胶)还可抑制刺激因子诱发多形核白细胞产生ODFR,该抑制作用是通过HA溶液的黏弹性所为,在细胞周形成屏障,阻止刺激因子与细胞的接触从而抑制ODFR的产生。关节软骨发生退行性病变时,若补充外源性HA黏弹性溶液(M r1.9×106),可遏制退行性病变的发展,但给予相同浓度、低M r 的HA溶液(M r0.8×106),遏制效果较差[12]。

但也有报道认为低M r HA对关节的抗炎作用比高M r HA好。Asari等[13]认为体外试验与体内试验的结果是不同的。他们对兔行前十字韧带切除术,造成关节软骨病变。观察分别注射HA84(M r为8.4×105)和HA230(M r为2.3×106)后滑膜的病理变化。结果显示HA84能更好的抑制滑膜的增生。Asari等对此解释为HA230的大分子结构使得它不能很快的通过滑膜细胞进入滑膜组织中起作用,抑制前列腺素E2的合成,从而起到抗炎作用。但相关报道仅有少数几篇。

2.2.2　对软骨及糖胺聚糖的作用　当关节发生OA 病变时,最主要的体征之一是软骨发生退行性变。因此,围绕着HA对关节软骨的保护和修复作用的研究一直是热点。对不同动物模型进行研究所得结果均表明,HA可阻止软骨发生退行性变,对已造成病变的关节有促进修复的作用,且高M r HA的效果好于低M r HA。

Yoshimi等[14]、Kido等[15]、Sakakibara等[16]、Tikuchi等[17]观察了使用相同浓度的M r分别为2. 02×106(HA2202)和9.5×105(HA295)两种HA,对不同动物模型造成的退行性变的抑制作用,结果表明,两种HA均可减轻软骨发生的退行性变,但HA2202的保护作用较HA295要强得多,抑制退行性病变和关节痉挛的效果更好,HA2202可有效抑制由于固定造成的关节软骨中硫酸糖胺聚糖的含量降低。

研究发现,高M r HA与低M r HA在治疗效果上具有差异性,给予HA量的多少也会造成疗效上的差异。目前的研究结论为:在一定的M r范围内,HA 的M r越大,疗效越好,但M r达到2.5×106以上,不再存有差异。Balazs等还将交联HA(hylan,M r为6×106)用于治疗膝关节疾病,认为交联的HA M r高,在关节腔内的代谢慢,疗效好,可减少用药次数。

3　结论

骨关节炎的治疗药物目前较少,除HA外还有消炎镇痛药、肾上腺皮质激素类药物等,但HA具有疗效持久、毒副作用小等优点,日益受到临床医生和患者的青睐。也有HA与消炎镇痛药或肾上腺皮质

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