遗传代谢性疾病
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遗传代谢性疾病
暨南大学附属第一医院 柳国胜
概念
• 遗传病(genetic disease) ：是人体由于遗传物 质结构或功能改变所导致的疾病。分为三大类，
即基因病（gene disorders）、染色体病 （chromosome disorders）和体细胞遗传 病（somatic genetic disorders）
染色体病
（一）染色体畸变 人类染色体的畸变包括染色体数目异常和结构畸变 两大类 （二）染色体畸变的原因 1.母亲妊娠年龄过大 2.放射线 3.病毒感染 EB病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹 病毒、肝炎病毒等都可造成胎儿染色体畸变。 4.化学因素 许多化学药物（如抗代谢药物、抗 癫痫药物等）和农药、毒物（如苯、甲苯、砷 等）可致染色体畸变增加。 5.遗传因素 染色体异常的父母可将畸变的染色 体遗传给下一代
• 遗传代谢病（inherited metabolic disorders）：是因维持机体正常代谢所必需的某 些由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体及 膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽 （蛋白）的基因发生突变而导致的疾病。大多为 单基因病，属常染色体隐性遗传
概念
• 遗传物质：包括细胞中的染色体（chromosome） 及其基因（gene）或DNA，染色体是细胞遗传物质 （基因）的载体 人类细胞染色体数为23对（46条），其中 22对常染色体（autosome）,一对性染色体 （sexchromosome）。正常男性的染色体核型为46， XY；正常女性的染色体核型为46，XX 正常人每一个配子（卵子和精子）含有22 条常染色体和一条性染色体X或Y，即22＋X或22+Y 的一个染色体组（chromosome set），称为单倍 体（haploid,n）
遗传代谢病
目前根据国家“母婴保健法”的规定： 已对先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿 症展开新生儿筛查，以期尽早确诊和治疗。 有的地区开展了血红蛋白病、有机酸尿症 的高危筛查，并正逐步扩大筛查范围
概念
（1）单基因病：指一对主基因突变导致的疾 病，其遗传符合孟德尔定律。如果致病基 因位于常染Байду номын сангаас体上，杂合状态下发病的称 为常染色体显性（AD）遗传病；杂合状态 下不发病，纯合状态下才发病的称常染色 体隐性（AR）遗传病。如果致病基因位于X 染色体上，依传递方式不同，可分为X－连 锁显性或隐性遗传病
概念
（3）分子病：是调控生物大分子（如蛋白质 分子）合成的基因突变导致生物大分子结 构或数量改变所致的疾病，可涉及血红蛋 白（如血红蛋白病、地中海病）、血浆蛋 白（血友病、肝豆状核变性等）、细胞受 体蛋白（遗传性高脂蛋白血症等），膜转 运蛋白（先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良 综合征、胱氨酸尿症等）和酶蛋白（半乳 糖血症、苯丙酮尿症等）
概念
• 基因：是指能够表达和产生一定功能产物的核酸 序列（DNA或RNA） • 有三个基本特性：一是基因可自体复制，使遗传 的连续性得到保持；二是基因决定性状，即基因 通过转录和翻译决定多肽链氨基酸的顺序，从而 决定某种酶或蛋白质的性质，表达某一性状；三 是基因突变（gene mutation）即DNA分子中的碱 基序列发生变异，导致组成蛋白质的氨基酸发生 改变，并可进行自体复制，其遗传性状亦因此不 同，临床上就有可能出现遗传性疾病 • 可分为：（1）单基因病 ；（2）线粒体病 ；（3） 分子病；（4）多基因遗传病 。
染色体病
（四）染色体核型分析的指征 （1）怀疑患有染色体病者 （2）有多种先天性畸形 （3）明显生长发育障碍或智能发育障碍 （4）性发育异常或不全 （5）孕母年龄过大、不孕或多次自然流产 （6）有染色体畸变家族史
遗传代谢病
（一）遗传代谢病的种类 1.糖代谢缺陷 半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累 积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸 中毒等。 2.氨基酸代谢缺陷 苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑 酸尿症、白化病、枫糖尿病、异戊酸血症、同 型胱氨酸尿症、先天性高氨酸血症、高甘氨酸 血症等。 3.脂类代谢缺陷 如肾上腺脑白质营养不良、GM1神 经节苷脂病、GM2神经节苷脂病、中链脂肪酸 酰基辅酶A脱氢酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病 等。 4.金属代谢病 如肝豆状核变性（Wilson病）和
概念
（4）多基因遗传病：由多对基因与环境共同 作用产生的遗传病。这些基因单独对遗传 性状的作用较小，称为微效基因（minor gene）,几种微效基因累加起来，就产生明 显的表型效应，如高血压、糖尿病等
概念
2.染色体病 是由于人类染色体数目异常或 结构畸变（structural aberration）所引 起的疾病，可分为常染色体病和性染色体 病两大类。 3.体细胞遗传病 是体细胞中的遗传物 质改变所引起的疾病。如各种肿瘤的发病 都涉及到特定组织细胞中的染色体和癌基 因或抑癌基因的变化，故属体细胞遗传病。 某些先天性畸形亦属此范畴领域
遗传代谢病
（二）遗传代谢病的代谢紊乱 本病的代谢紊乱表现为以下几个方面：（1）代 谢终末产物缺乏，正常人体所需的产物合成不足 或完全不能合成，临床上出现相应症状，如缺乏 葡萄糖－6－磷酸酶的糖原累积症，肝糖原分解葡 萄糖不足，在饥饿或进食延迟时出现低血糖。（2） 受累代谢途径的中间和（或）旁路代谢产物蓄积， 引起相应的细胞、器管肿大，出现毒性和代谢紊 乱，如苯丙酮尿症、半乳糖血症等。（3）代谢途 径受阻，物质的供能和功能障碍导致功能不足， 如糖代谢缺陷、先天性高乳酸血症等。
遗传代谢病
（三）遗传代谢病常见的症状与体征 本病的临床症状多种多样，随年龄不同尚 有差异，全身各器官均可受累。大多有神 经系统受累的表现以及消化系统的症状， 此外还有代谢紊乱，容貌异常，毛发皮肤 色素改变，尿液的特殊气味等
遗传代谢病
遗传代谢病常见的临床表现 累积系统 临床表现 神经系统 智能障碍 激惹或淡漠 惊厥 运动障碍 嗜睡昏迷 肌张力改变 消化系统 喂养困难 食欲不振 恶心呕吐 黄疸肝 大 腹胀腹泻 肝功异常 代谢紊乱 低血糖 高氨血症 代谢性酸中毒 酮中 毒 乳酸酸中毒 呼吸循环 呼吸窘迫 心力衰竭 心律异常
遗传代谢病
4.有机酸分析 人体内的有机酸来源于碳水 化合物、脂肪酸、氨基酸代谢以及饮食、 药物等，可通过尿液、血浆、脑脊液等进 行有机酸分析，以尿液最为常用。其指征 大致同氨基酸分析：（1）不明原因的代谢 异常；（2）疑诊为有机酸或氨基酸病； （3）疑为脂肪酸代谢及能量代谢障碍； （4）不明原因的肝大、黄疸等；（5）不 明原因的神经肌肉疾病；（6）多系统进行 性损害等
遗传代谢病
（四）遗传代谢病的诊断 有赖于各项实验室检查。根据临床 特点和病史，由简到繁，由出筛到精确， 选择相应的实验检查。
遗传代谢病
• 1.尿液的检查 （1）尿的色泽与气味：有些代谢 产物从尿液中大量排出，可使尿液呈现 • 特殊的颜色和气味。如尿蓝母使尿呈蓝色；而尿 黑酸呈蓝－棕色；卟啉则呈红色。如前所述，尿 液的特殊嗅味更有提示作用。（2）尿液中还原物 试验：尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4 －羟基苯丙酮酸等还原物质均可检出，为进一步 选择检查提供帮助。（3）尿液筛查试验，常用的 有：三氯化铁试验，二硝基苯肼（DNPH）试验， 硝普盐试验，甲苯胺蓝试验
遗传代谢病
尿液具有特殊气味的代谢病 疾病 排泄过多的代谢物 苯丙酮尿症 苯乙酸 尿味 枫糖尿病 支链ɑ－酮酸 异戊酸血症 异戊酸 高甲硫氨尿症 ɑ－酮基ɑ－甲基丁酸 三甲基氨尿症 酪氨酸血症 气味 霉臭味或鼠 焦糖味 汗脚臭味 卷心菜味 腐鱼臭味 恶臭、鱼臭
遗传代谢病
表三 遗传代谢病的尿筛查 病种 三氯化铁试验 二硝基苯肼试验 硝普盐试验 甲苯胺蓝试验 苯丙酮尿症 绿色 ＋ － － 酪氨酸血症 淡绿色 ＋ － － 枫糖尿症 海蓝 ＋ － － 组氨酸血症 棕绿 ± － － 丙酸血症 紫色 ＋ － － 甲基丙二酸尿症 紫色 ＋ － － 同型胱氨酸尿症 － － ＋ － 胱氨酸尿症 － － ＋ － 粘多糖病 － － － ＋
遗传代谢病
2.血液生化监测 如血糖、血电解质、肝肾功能、 胆红素、血氨、血气分析等项检查 3.氨基酸分析 可进行血、尿液氨基酸分析，指征是： （1）家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似 症状疾病患者；（2）高度怀疑为氨基酸、有机酸 代谢缺陷者（有代谢性酸中毒、酮尿症、高氨血 症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路结石 等）；（3）不明原因的脑病（昏睡、惊厥、智能 障碍等）；（4）疾病饮食治疗监测
染色体病
• 染色体病（chromosome disorder）是由于先天 性染色体数目或（和）结构畸变而形成的疾病， 常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓 和多系统的功能障碍，又称之为染色体畸变综合 征（chromosomal aberration syndrome） • 正常情况下体细胞具有分别来自父、母双方的 两个染色体组（单倍体），即23对染色体，称为 二倍体（diploid,2n）。按照各对染色体的大小、 着丝粒位置的不同，可将染色体分为A～G7个组， 将一个细胞的全部染色体按标准配对排列进行分 析诊断，即是核型分析（karyotype analysis）
概念
（2）线粒体病：线粒体中所含的DNA，含多 个环状双链结构的DNA分子（mtDNA）编码 多种tRNA,rRNA及与细胞氧化磷酸化有关的 酶，是独立于细胞核染色体外的遗传物质， 称线粒体基因组，这些基因突变所导致的 疾病，称线粒体基因病。由于精子不含 mtDNA,其表达是经母系遗传的，现发现100 余种疾病与线粒体基因突变或结构异常有 关，如帕金森病，母系遗传性糖尿病等
２１三体核型
染色体复制
染色体插入
染色体转位
染色体突变
染色体病
（三）、染色体病的临床特征 1.常染色体病 即常染色体数目异常或结构畸变所 产生的综合征，其共同的特征为：（1）生长发育 迟缓（2）智能发育落后（3）多发性先天畸形： 内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变。 最常见的是21－三体综合征，其次是18－三体综 合征，13－三体综合征及5P综合征等。 2.性染色体病 即性染色体X或Y数目异常或结构的 畸变。一般没有常染色体病严重，常伴有性征发 育障碍或异常，最常见的是Turner综合征、 Klinefelter综合征，其次尚有XYY、多X等。
暨南大学附属第一医院 柳国胜
概念
• 遗传病(genetic disease) ：是人体由于遗传物 质结构或功能改变所导致的疾病。分为三大类，
即基因病（gene disorders）、染色体病 （chromosome disorders）和体细胞遗传 病（somatic genetic disorders）
染色体病
（一）染色体畸变 人类染色体的畸变包括染色体数目异常和结构畸变 两大类 （二）染色体畸变的原因 1.母亲妊娠年龄过大 2.放射线 3.病毒感染 EB病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹 病毒、肝炎病毒等都可造成胎儿染色体畸变。 4.化学因素 许多化学药物（如抗代谢药物、抗 癫痫药物等）和农药、毒物（如苯、甲苯、砷 等）可致染色体畸变增加。 5.遗传因素 染色体异常的父母可将畸变的染色 体遗传给下一代
• 遗传代谢病（inherited metabolic disorders）：是因维持机体正常代谢所必需的某 些由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体及 膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽 （蛋白）的基因发生突变而导致的疾病。大多为 单基因病，属常染色体隐性遗传
概念
• 遗传物质：包括细胞中的染色体（chromosome） 及其基因（gene）或DNA，染色体是细胞遗传物质 （基因）的载体 人类细胞染色体数为23对（46条），其中 22对常染色体（autosome）,一对性染色体 （sexchromosome）。正常男性的染色体核型为46， XY；正常女性的染色体核型为46，XX 正常人每一个配子（卵子和精子）含有22 条常染色体和一条性染色体X或Y，即22＋X或22+Y 的一个染色体组（chromosome set），称为单倍 体（haploid,n）
遗传代谢病
目前根据国家“母婴保健法”的规定： 已对先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿 症展开新生儿筛查，以期尽早确诊和治疗。 有的地区开展了血红蛋白病、有机酸尿症 的高危筛查，并正逐步扩大筛查范围
概念
（1）单基因病：指一对主基因突变导致的疾 病，其遗传符合孟德尔定律。如果致病基 因位于常染Байду номын сангаас体上，杂合状态下发病的称 为常染色体显性（AD）遗传病；杂合状态 下不发病，纯合状态下才发病的称常染色 体隐性（AR）遗传病。如果致病基因位于X 染色体上，依传递方式不同，可分为X－连 锁显性或隐性遗传病
概念
（3）分子病：是调控生物大分子（如蛋白质 分子）合成的基因突变导致生物大分子结 构或数量改变所致的疾病，可涉及血红蛋 白（如血红蛋白病、地中海病）、血浆蛋 白（血友病、肝豆状核变性等）、细胞受 体蛋白（遗传性高脂蛋白血症等），膜转 运蛋白（先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良 综合征、胱氨酸尿症等）和酶蛋白（半乳 糖血症、苯丙酮尿症等）
概念
• 基因：是指能够表达和产生一定功能产物的核酸 序列（DNA或RNA） • 有三个基本特性：一是基因可自体复制，使遗传 的连续性得到保持；二是基因决定性状，即基因 通过转录和翻译决定多肽链氨基酸的顺序，从而 决定某种酶或蛋白质的性质，表达某一性状；三 是基因突变（gene mutation）即DNA分子中的碱 基序列发生变异，导致组成蛋白质的氨基酸发生 改变，并可进行自体复制，其遗传性状亦因此不 同，临床上就有可能出现遗传性疾病 • 可分为：（1）单基因病 ；（2）线粒体病 ；（3） 分子病；（4）多基因遗传病 。
染色体病
（四）染色体核型分析的指征 （1）怀疑患有染色体病者 （2）有多种先天性畸形 （3）明显生长发育障碍或智能发育障碍 （4）性发育异常或不全 （5）孕母年龄过大、不孕或多次自然流产 （6）有染色体畸变家族史
遗传代谢病
（一）遗传代谢病的种类 1.糖代谢缺陷 半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累 积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸 中毒等。 2.氨基酸代谢缺陷 苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑 酸尿症、白化病、枫糖尿病、异戊酸血症、同 型胱氨酸尿症、先天性高氨酸血症、高甘氨酸 血症等。 3.脂类代谢缺陷 如肾上腺脑白质营养不良、GM1神 经节苷脂病、GM2神经节苷脂病、中链脂肪酸 酰基辅酶A脱氢酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病 等。 4.金属代谢病 如肝豆状核变性（Wilson病）和
概念
（4）多基因遗传病：由多对基因与环境共同 作用产生的遗传病。这些基因单独对遗传 性状的作用较小，称为微效基因（minor gene）,几种微效基因累加起来，就产生明 显的表型效应，如高血压、糖尿病等
概念
2.染色体病 是由于人类染色体数目异常或 结构畸变（structural aberration）所引 起的疾病，可分为常染色体病和性染色体 病两大类。 3.体细胞遗传病 是体细胞中的遗传物 质改变所引起的疾病。如各种肿瘤的发病 都涉及到特定组织细胞中的染色体和癌基 因或抑癌基因的变化，故属体细胞遗传病。 某些先天性畸形亦属此范畴领域
遗传代谢病
（二）遗传代谢病的代谢紊乱 本病的代谢紊乱表现为以下几个方面：（1）代 谢终末产物缺乏，正常人体所需的产物合成不足 或完全不能合成，临床上出现相应症状，如缺乏 葡萄糖－6－磷酸酶的糖原累积症，肝糖原分解葡 萄糖不足，在饥饿或进食延迟时出现低血糖。（2） 受累代谢途径的中间和（或）旁路代谢产物蓄积， 引起相应的细胞、器管肿大，出现毒性和代谢紊 乱，如苯丙酮尿症、半乳糖血症等。（3）代谢途 径受阻，物质的供能和功能障碍导致功能不足， 如糖代谢缺陷、先天性高乳酸血症等。
遗传代谢病
（三）遗传代谢病常见的症状与体征 本病的临床症状多种多样，随年龄不同尚 有差异，全身各器官均可受累。大多有神 经系统受累的表现以及消化系统的症状， 此外还有代谢紊乱，容貌异常，毛发皮肤 色素改变，尿液的特殊气味等
遗传代谢病
遗传代谢病常见的临床表现 累积系统 临床表现 神经系统 智能障碍 激惹或淡漠 惊厥 运动障碍 嗜睡昏迷 肌张力改变 消化系统 喂养困难 食欲不振 恶心呕吐 黄疸肝 大 腹胀腹泻 肝功异常 代谢紊乱 低血糖 高氨血症 代谢性酸中毒 酮中 毒 乳酸酸中毒 呼吸循环 呼吸窘迫 心力衰竭 心律异常
遗传代谢病
4.有机酸分析 人体内的有机酸来源于碳水 化合物、脂肪酸、氨基酸代谢以及饮食、 药物等，可通过尿液、血浆、脑脊液等进 行有机酸分析，以尿液最为常用。其指征 大致同氨基酸分析：（1）不明原因的代谢 异常；（2）疑诊为有机酸或氨基酸病； （3）疑为脂肪酸代谢及能量代谢障碍； （4）不明原因的肝大、黄疸等；（5）不 明原因的神经肌肉疾病；（6）多系统进行 性损害等
遗传代谢病
（四）遗传代谢病的诊断 有赖于各项实验室检查。根据临床 特点和病史，由简到繁，由出筛到精确， 选择相应的实验检查。
遗传代谢病
• 1.尿液的检查 （1）尿的色泽与气味：有些代谢 产物从尿液中大量排出，可使尿液呈现 • 特殊的颜色和气味。如尿蓝母使尿呈蓝色；而尿 黑酸呈蓝－棕色；卟啉则呈红色。如前所述，尿 液的特殊嗅味更有提示作用。（2）尿液中还原物 试验：尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4 －羟基苯丙酮酸等还原物质均可检出，为进一步 选择检查提供帮助。（3）尿液筛查试验，常用的 有：三氯化铁试验，二硝基苯肼（DNPH）试验， 硝普盐试验，甲苯胺蓝试验
遗传代谢病
尿液具有特殊气味的代谢病 疾病 排泄过多的代谢物 苯丙酮尿症 苯乙酸 尿味 枫糖尿病 支链ɑ－酮酸 异戊酸血症 异戊酸 高甲硫氨尿症 ɑ－酮基ɑ－甲基丁酸 三甲基氨尿症 酪氨酸血症 气味 霉臭味或鼠 焦糖味 汗脚臭味 卷心菜味 腐鱼臭味 恶臭、鱼臭
遗传代谢病
表三 遗传代谢病的尿筛查 病种 三氯化铁试验 二硝基苯肼试验 硝普盐试验 甲苯胺蓝试验 苯丙酮尿症 绿色 ＋ － － 酪氨酸血症 淡绿色 ＋ － － 枫糖尿症 海蓝 ＋ － － 组氨酸血症 棕绿 ± － － 丙酸血症 紫色 ＋ － － 甲基丙二酸尿症 紫色 ＋ － － 同型胱氨酸尿症 － － ＋ － 胱氨酸尿症 － － ＋ － 粘多糖病 － － － ＋
遗传代谢病
2.血液生化监测 如血糖、血电解质、肝肾功能、 胆红素、血氨、血气分析等项检查 3.氨基酸分析 可进行血、尿液氨基酸分析，指征是： （1）家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似 症状疾病患者；（2）高度怀疑为氨基酸、有机酸 代谢缺陷者（有代谢性酸中毒、酮尿症、高氨血 症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路结石 等）；（3）不明原因的脑病（昏睡、惊厥、智能 障碍等）；（4）疾病饮食治疗监测
染色体病
• 染色体病（chromosome disorder）是由于先天 性染色体数目或（和）结构畸变而形成的疾病， 常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓 和多系统的功能障碍，又称之为染色体畸变综合 征（chromosomal aberration syndrome） • 正常情况下体细胞具有分别来自父、母双方的 两个染色体组（单倍体），即23对染色体，称为 二倍体（diploid,2n）。按照各对染色体的大小、 着丝粒位置的不同，可将染色体分为A～G7个组， 将一个细胞的全部染色体按标准配对排列进行分 析诊断，即是核型分析（karyotype analysis）
概念
（2）线粒体病：线粒体中所含的DNA，含多 个环状双链结构的DNA分子（mtDNA）编码 多种tRNA,rRNA及与细胞氧化磷酸化有关的 酶，是独立于细胞核染色体外的遗传物质， 称线粒体基因组，这些基因突变所导致的 疾病，称线粒体基因病。由于精子不含 mtDNA,其表达是经母系遗传的，现发现100 余种疾病与线粒体基因突变或结构异常有 关，如帕金森病，母系遗传性糖尿病等
２１三体核型
染色体复制
染色体插入
染色体转位
染色体突变
染色体病
（三）、染色体病的临床特征 1.常染色体病 即常染色体数目异常或结构畸变所 产生的综合征，其共同的特征为：（1）生长发育 迟缓（2）智能发育落后（3）多发性先天畸形： 内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变。 最常见的是21－三体综合征，其次是18－三体综 合征，13－三体综合征及5P综合征等。 2.性染色体病 即性染色体X或Y数目异常或结构的 畸变。一般没有常染色体病严重，常伴有性征发 育障碍或异常，最常见的是Turner综合征、 Klinefelter综合征，其次尚有XYY、多X等。