遗传代谢性疾病
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遗传代谢性疾病
暨南大学附属第一医院 柳国胜
概念
• 遗传病(genetic disease) :是人体由于遗传物 质结构或功能改变所导致的疾病。分为三大类,
即基因病(gene disorders)、染色体病 (chromosome disorders)和体细胞遗传 病(somatic genetic disorders)
染色体病
(一)染色体畸变 人类染色体的畸变包括染色体数目异常和结构畸变 两大类 (二)染色体畸变的原因 1.母亲妊娠年龄过大 2.放射线 3.病毒感染 EB病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹 病毒、肝炎病毒等都可造成胎儿染色体畸变。 4.化学因素 许多化学药物(如抗代谢药物、抗 癫痫药物等)和农药、毒物(如苯、甲苯、砷 等)可致染色体畸变增加。 5.遗传因素 染色体异常的父母可将畸变的染色 体遗传给下一代
• 遗传代谢病(inherited metabolic disorders):是因维持机体正常代谢所必需的某 些由多肽和(或)蛋白组成的酶、受体、载体及 膜泵生物合成发生遗传缺陷,即编码这类多肽 (蛋白)的基因发生突变而导致的疾病。大多为 单基因病,属常染色体隐性遗传
概念
• 遗传物质:包括细胞中的染色体(chromosome) 及其基因(gene)或DNA,染色体是细胞遗传物质 (基因)的载体 人类细胞染色体数为23对(46条),其中 22对常染色体(autosome),一对性染色体 (sexchromosome)。正常男性的染色体核型为46, XY;正常女性的染色体核型为46,XX 正常人每一个配子(卵子和精子)含有22 条常染色体和一条性染色体X或Y,即22+X或22+Y 的一个染色体组(chromosome set),称为单倍 体(haploid,n)
遗传代谢病
目前根据国家“母婴保健法”的规定: 已对先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿 症展开新生儿筛查,以期尽早确诊和治疗。 有的地区开展了血红蛋白病、有机酸尿症 的高危筛查,并正逐步扩大筛查范围
概念
(1)单基因病:指一对主基因突变导致的疾 病,其遗传符合孟德尔定律。如果致病基 因位于常染Байду номын сангаас体上,杂合状态下发病的称 为常染色体显性(AD)遗传病;杂合状态 下不发病,纯合状态下才发病的称常染色 体隐性(AR)遗传病。如果致病基因位于X 染色体上,依传递方式不同,可分为X-连 锁显性或隐性遗传病
概念
(3)分子病:是调控生物大分子(如蛋白质 分子)合成的基因突变导致生物大分子结 构或数量改变所致的疾病,可涉及血红蛋 白(如血红蛋白病、地中海病)、血浆蛋 白(血友病、肝豆状核变性等)、细胞受 体蛋白(遗传性高脂蛋白血症等),膜转 运蛋白(先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良 综合征、胱氨酸尿症等)和酶蛋白(半乳 糖血症、苯丙酮尿症等)
概念
• 基因:是指能够表达和产生一定功能产物的核酸 序列(DNA或RNA) • 有三个基本特性:一是基因可自体复制,使遗传 的连续性得到保持;二是基因决定性状,即基因 通过转录和翻译决定多肽链氨基酸的顺序,从而 决定某种酶或蛋白质的性质,表达某一性状;三 是基因突变(gene mutation)即DNA分子中的碱 基序列发生变异,导致组成蛋白质的氨基酸发生 改变,并可进行自体复制,其遗传性状亦因此不 同,临床上就有可能出现遗传性疾病 • 可分为:(1)单基因病 ;(2)线粒体病 ;(3) 分子病;(4)多基因遗传病 。
染色体病
(四)染色体核型分析的指征 (1)怀疑患有染色体病者 (2)有多种先天性畸形 (3)明显生长发育障碍或智能发育障碍 (4)性发育异常或不全 (5)孕母年龄过大、不孕或多次自然流产 (6)有染色体畸变家族史
遗传代谢病
(一)遗传代谢病的种类 1.糖代谢缺陷 半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累 积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸 中毒等。 2.氨基酸代谢缺陷 苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑 酸尿症、白化病、枫糖尿病、异戊酸血症、同 型胱氨酸尿症、先天性高氨酸血症、高甘氨酸 血症等。 3.脂类代谢缺陷 如肾上腺脑白质营养不良、GM1神 经节苷脂病、GM2神经节苷脂病、中链脂肪酸 酰基辅酶A脱氢酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病 等。 4.金属代谢病 如肝豆状核变性(Wilson病)和
概念
(4)多基因遗传病:由多对基因与环境共同 作用产生的遗传病。这些基因单独对遗传 性状的作用较小,称为微效基因(minor gene),几种微效基因累加起来,就产生明 显的表型效应,如高血压、糖尿病等
概念
2.染色体病 是由于人类染色体数目异常或 结构畸变(structural aberration)所引 起的疾病,可分为常染色体病和性染色体 病两大类。 3.体细胞遗传病 是体细胞中的遗传物 质改变所引起的疾病。如各种肿瘤的发病 都涉及到特定组织细胞中的染色体和癌基 因或抑癌基因的变化,故属体细胞遗传病。 某些先天性畸形亦属此范畴领域
遗传代谢病
(二)遗传代谢病的代谢紊乱 本病的代谢紊乱表现为以下几个方面:(1)代 谢终末产物缺乏,正常人体所需的产物合成不足 或完全不能合成,临床上出现相应症状,如缺乏 葡萄糖-6-磷酸酶的糖原累积症,肝糖原分解葡 萄糖不足,在饥饿或进食延迟时出现低血糖。(2) 受累代谢途径的中间和(或)旁路代谢产物蓄积, 引起相应的细胞、器管肿大,出现毒性和代谢紊 乱,如苯丙酮尿症、半乳糖血症等。(3)代谢途 径受阻,物质的供能和功能障碍导致功能不足, 如糖代谢缺陷、先天性高乳酸血症等。
遗传代谢病
(三)遗传代谢病常见的症状与体征 本病的临床症状多种多样,随年龄不同尚 有差异,全身各器官均可受累。大多有神 经系统受累的表现以及消化系统的症状, 此外还有代谢紊乱,容貌异常,毛发皮肤 色素改变,尿液的特殊气味等
遗传代谢病
遗传代谢病常见的临床表现 累积系统 临床表现 神经系统 智能障碍 激惹或淡漠 惊厥 运动障碍 嗜睡昏迷 肌张力改变 消化系统 喂养困难 食欲不振 恶心呕吐 黄疸肝 大 腹胀腹泻 肝功异常 代谢紊乱 低血糖 高氨血症 代谢性酸中毒 酮中 毒 乳酸酸中毒 呼吸循环 呼吸窘迫 心力衰竭 心律异常
遗传代谢病
4.有机酸分析 人体内的有机酸来源于碳水 化合物、脂肪酸、氨基酸代谢以及饮食、 药物等,可通过尿液、血浆、脑脊液等进 行有机酸分析,以尿液最为常用。其指征 大致同氨基酸分析:(1)不明原因的代谢 异常;(2)疑诊为有机酸或氨基酸病; (3)疑为脂肪酸代谢及能量代谢障碍; (4)不明原因的肝大、黄疸等;(5)不 明原因的神经肌肉疾病;(6)多系统进行 性损害等
遗传代谢病
(四)遗传代谢病的诊断 有赖于各项实验室检查。根据临床 特点和病史,由简到繁,由出筛到精确, 选择相应的实验检查。
遗传代谢病
• 1.尿液的检查 (1)尿的色泽与气味:有些代谢 产物从尿液中大量排出,可使尿液呈现 • 特殊的颜色和气味。如尿蓝母使尿呈蓝色;而尿 黑酸呈蓝-棕色;卟啉则呈红色。如前所述,尿 液的特殊嗅味更有提示作用。(2)尿液中还原物 试验:尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4 -羟基苯丙酮酸等还原物质均可检出,为进一步 选择检查提供帮助。(3)尿液筛查试验,常用的 有:三氯化铁试验,二硝基苯肼(DNPH)试验, 硝普盐试验,甲苯胺蓝试验
遗传代谢病
尿液具有特殊气味的代谢病 疾病 排泄过多的代谢物 苯丙酮尿症 苯乙酸 尿味 枫糖尿病 支链ɑ-酮酸 异戊酸血症 异戊酸 高甲硫氨尿症 ɑ-酮基ɑ-甲基丁酸 三甲基氨尿症 酪氨酸血症 气味 霉臭味或鼠 焦糖味 汗脚臭味 卷心菜味 腐鱼臭味 恶臭、鱼臭
遗传代谢病
表三 遗传代谢病的尿筛查 病种 三氯化铁试验 二硝基苯肼试验 硝普盐试验 甲苯胺蓝试验 苯丙酮尿症 绿色 + - - 酪氨酸血症 淡绿色 + - - 枫糖尿症 海蓝 + - - 组氨酸血症 棕绿 ± - - 丙酸血症 紫色 + - - 甲基丙二酸尿症 紫色 + - - 同型胱氨酸尿症 - - + - 胱氨酸尿症 - - + - 粘多糖病 - - - +
遗传代谢病
2.血液生化监测 如血糖、血电解质、肝肾功能、 胆红素、血氨、血气分析等项检查 3.氨基酸分析 可进行血、尿液氨基酸分析,指征是: (1)家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似 症状疾病患者;(2)高度怀疑为氨基酸、有机酸 代谢缺陷者(有代谢性酸中毒、酮尿症、高氨血 症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路结石 等);(3)不明原因的脑病(昏睡、惊厥、智能 障碍等);(4)疾病饮食治疗监测
染色体病
• 染色体病(chromosome disorder)是由于先天 性染色体数目或(和)结构畸变而形成的疾病, 常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓 和多系统的功能障碍,又称之为染色体畸变综合 征(chromosomal aberration syndrome) • 正常情况下体细胞具有分别来自父、母双方的 两个染色体组(单倍体),即23对染色体,称为 二倍体(diploid,2n)。按照各对染色体的大小、 着丝粒位置的不同,可将染色体分为A~G7个组, 将一个细胞的全部染色体按标准配对排列进行分 析诊断,即是核型分析(karyotype analysis)
概念
(2)线粒体病:线粒体中所含的DNA,含多 个环状双链结构的DNA分子(mtDNA)编码 多种tRNA,rRNA及与细胞氧化磷酸化有关的 酶,是独立于细胞核染色体外的遗传物质, 称线粒体基因组,这些基因突变所导致的 疾病,称线粒体基因病。由于精子不含 mtDNA,其表达是经母系遗传的,现发现100 余种疾病与线粒体基因突变或结构异常有 关,如帕金森病,母系遗传性糖尿病等
21三体核型
染色体复制
染色体插入
染色体转位
染色体突变
染色体病
(三)、染色体病的临床特征 1.常染色体病 即常染色体数目异常或结构畸变所 产生的综合征,其共同的特征为:(1)生长发育 迟缓(2)智能发育落后(3)多发性先天畸形: 内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变。 最常见的是21-三体综合征,其次是18-三体综 合征,13-三体综合征及5P综合征等。 2.性染色体病 即性染色体X或Y数目异常或结构的 畸变。一般没有常染色体病严重,常伴有性征发 育障碍或异常,最常见的是Turner综合征、 Klinefelter综合征,其次尚有XYY、多X等。
暨南大学附属第一医院 柳国胜
概念
• 遗传病(genetic disease) :是人体由于遗传物 质结构或功能改变所导致的疾病。分为三大类,
即基因病(gene disorders)、染色体病 (chromosome disorders)和体细胞遗传 病(somatic genetic disorders)
染色体病
(一)染色体畸变 人类染色体的畸变包括染色体数目异常和结构畸变 两大类 (二)染色体畸变的原因 1.母亲妊娠年龄过大 2.放射线 3.病毒感染 EB病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹 病毒、肝炎病毒等都可造成胎儿染色体畸变。 4.化学因素 许多化学药物(如抗代谢药物、抗 癫痫药物等)和农药、毒物(如苯、甲苯、砷 等)可致染色体畸变增加。 5.遗传因素 染色体异常的父母可将畸变的染色 体遗传给下一代
• 遗传代谢病(inherited metabolic disorders):是因维持机体正常代谢所必需的某 些由多肽和(或)蛋白组成的酶、受体、载体及 膜泵生物合成发生遗传缺陷,即编码这类多肽 (蛋白)的基因发生突变而导致的疾病。大多为 单基因病,属常染色体隐性遗传
概念
• 遗传物质:包括细胞中的染色体(chromosome) 及其基因(gene)或DNA,染色体是细胞遗传物质 (基因)的载体 人类细胞染色体数为23对(46条),其中 22对常染色体(autosome),一对性染色体 (sexchromosome)。正常男性的染色体核型为46, XY;正常女性的染色体核型为46,XX 正常人每一个配子(卵子和精子)含有22 条常染色体和一条性染色体X或Y,即22+X或22+Y 的一个染色体组(chromosome set),称为单倍 体(haploid,n)
遗传代谢病
目前根据国家“母婴保健法”的规定: 已对先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿 症展开新生儿筛查,以期尽早确诊和治疗。 有的地区开展了血红蛋白病、有机酸尿症 的高危筛查,并正逐步扩大筛查范围
概念
(1)单基因病:指一对主基因突变导致的疾 病,其遗传符合孟德尔定律。如果致病基 因位于常染Байду номын сангаас体上,杂合状态下发病的称 为常染色体显性(AD)遗传病;杂合状态 下不发病,纯合状态下才发病的称常染色 体隐性(AR)遗传病。如果致病基因位于X 染色体上,依传递方式不同,可分为X-连 锁显性或隐性遗传病
概念
(3)分子病:是调控生物大分子(如蛋白质 分子)合成的基因突变导致生物大分子结 构或数量改变所致的疾病,可涉及血红蛋 白(如血红蛋白病、地中海病)、血浆蛋 白(血友病、肝豆状核变性等)、细胞受 体蛋白(遗传性高脂蛋白血症等),膜转 运蛋白(先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良 综合征、胱氨酸尿症等)和酶蛋白(半乳 糖血症、苯丙酮尿症等)
概念
• 基因:是指能够表达和产生一定功能产物的核酸 序列(DNA或RNA) • 有三个基本特性:一是基因可自体复制,使遗传 的连续性得到保持;二是基因决定性状,即基因 通过转录和翻译决定多肽链氨基酸的顺序,从而 决定某种酶或蛋白质的性质,表达某一性状;三 是基因突变(gene mutation)即DNA分子中的碱 基序列发生变异,导致组成蛋白质的氨基酸发生 改变,并可进行自体复制,其遗传性状亦因此不 同,临床上就有可能出现遗传性疾病 • 可分为:(1)单基因病 ;(2)线粒体病 ;(3) 分子病;(4)多基因遗传病 。
染色体病
(四)染色体核型分析的指征 (1)怀疑患有染色体病者 (2)有多种先天性畸形 (3)明显生长发育障碍或智能发育障碍 (4)性发育异常或不全 (5)孕母年龄过大、不孕或多次自然流产 (6)有染色体畸变家族史
遗传代谢病
(一)遗传代谢病的种类 1.糖代谢缺陷 半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累 积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸 中毒等。 2.氨基酸代谢缺陷 苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑 酸尿症、白化病、枫糖尿病、异戊酸血症、同 型胱氨酸尿症、先天性高氨酸血症、高甘氨酸 血症等。 3.脂类代谢缺陷 如肾上腺脑白质营养不良、GM1神 经节苷脂病、GM2神经节苷脂病、中链脂肪酸 酰基辅酶A脱氢酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病 等。 4.金属代谢病 如肝豆状核变性(Wilson病)和
概念
(4)多基因遗传病:由多对基因与环境共同 作用产生的遗传病。这些基因单独对遗传 性状的作用较小,称为微效基因(minor gene),几种微效基因累加起来,就产生明 显的表型效应,如高血压、糖尿病等
概念
2.染色体病 是由于人类染色体数目异常或 结构畸变(structural aberration)所引 起的疾病,可分为常染色体病和性染色体 病两大类。 3.体细胞遗传病 是体细胞中的遗传物 质改变所引起的疾病。如各种肿瘤的发病 都涉及到特定组织细胞中的染色体和癌基 因或抑癌基因的变化,故属体细胞遗传病。 某些先天性畸形亦属此范畴领域
遗传代谢病
(二)遗传代谢病的代谢紊乱 本病的代谢紊乱表现为以下几个方面:(1)代 谢终末产物缺乏,正常人体所需的产物合成不足 或完全不能合成,临床上出现相应症状,如缺乏 葡萄糖-6-磷酸酶的糖原累积症,肝糖原分解葡 萄糖不足,在饥饿或进食延迟时出现低血糖。(2) 受累代谢途径的中间和(或)旁路代谢产物蓄积, 引起相应的细胞、器管肿大,出现毒性和代谢紊 乱,如苯丙酮尿症、半乳糖血症等。(3)代谢途 径受阻,物质的供能和功能障碍导致功能不足, 如糖代谢缺陷、先天性高乳酸血症等。
遗传代谢病
(三)遗传代谢病常见的症状与体征 本病的临床症状多种多样,随年龄不同尚 有差异,全身各器官均可受累。大多有神 经系统受累的表现以及消化系统的症状, 此外还有代谢紊乱,容貌异常,毛发皮肤 色素改变,尿液的特殊气味等
遗传代谢病
遗传代谢病常见的临床表现 累积系统 临床表现 神经系统 智能障碍 激惹或淡漠 惊厥 运动障碍 嗜睡昏迷 肌张力改变 消化系统 喂养困难 食欲不振 恶心呕吐 黄疸肝 大 腹胀腹泻 肝功异常 代谢紊乱 低血糖 高氨血症 代谢性酸中毒 酮中 毒 乳酸酸中毒 呼吸循环 呼吸窘迫 心力衰竭 心律异常
遗传代谢病
4.有机酸分析 人体内的有机酸来源于碳水 化合物、脂肪酸、氨基酸代谢以及饮食、 药物等,可通过尿液、血浆、脑脊液等进 行有机酸分析,以尿液最为常用。其指征 大致同氨基酸分析:(1)不明原因的代谢 异常;(2)疑诊为有机酸或氨基酸病; (3)疑为脂肪酸代谢及能量代谢障碍; (4)不明原因的肝大、黄疸等;(5)不 明原因的神经肌肉疾病;(6)多系统进行 性损害等
遗传代谢病
(四)遗传代谢病的诊断 有赖于各项实验室检查。根据临床 特点和病史,由简到繁,由出筛到精确, 选择相应的实验检查。
遗传代谢病
• 1.尿液的检查 (1)尿的色泽与气味:有些代谢 产物从尿液中大量排出,可使尿液呈现 • 特殊的颜色和气味。如尿蓝母使尿呈蓝色;而尿 黑酸呈蓝-棕色;卟啉则呈红色。如前所述,尿 液的特殊嗅味更有提示作用。(2)尿液中还原物 试验:尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4 -羟基苯丙酮酸等还原物质均可检出,为进一步 选择检查提供帮助。(3)尿液筛查试验,常用的 有:三氯化铁试验,二硝基苯肼(DNPH)试验, 硝普盐试验,甲苯胺蓝试验
遗传代谢病
尿液具有特殊气味的代谢病 疾病 排泄过多的代谢物 苯丙酮尿症 苯乙酸 尿味 枫糖尿病 支链ɑ-酮酸 异戊酸血症 异戊酸 高甲硫氨尿症 ɑ-酮基ɑ-甲基丁酸 三甲基氨尿症 酪氨酸血症 气味 霉臭味或鼠 焦糖味 汗脚臭味 卷心菜味 腐鱼臭味 恶臭、鱼臭
遗传代谢病
表三 遗传代谢病的尿筛查 病种 三氯化铁试验 二硝基苯肼试验 硝普盐试验 甲苯胺蓝试验 苯丙酮尿症 绿色 + - - 酪氨酸血症 淡绿色 + - - 枫糖尿症 海蓝 + - - 组氨酸血症 棕绿 ± - - 丙酸血症 紫色 + - - 甲基丙二酸尿症 紫色 + - - 同型胱氨酸尿症 - - + - 胱氨酸尿症 - - + - 粘多糖病 - - - +
遗传代谢病
2.血液生化监测 如血糖、血电解质、肝肾功能、 胆红素、血氨、血气分析等项检查 3.氨基酸分析 可进行血、尿液氨基酸分析,指征是: (1)家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似 症状疾病患者;(2)高度怀疑为氨基酸、有机酸 代谢缺陷者(有代谢性酸中毒、酮尿症、高氨血 症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路结石 等);(3)不明原因的脑病(昏睡、惊厥、智能 障碍等);(4)疾病饮食治疗监测
染色体病
• 染色体病(chromosome disorder)是由于先天 性染色体数目或(和)结构畸变而形成的疾病, 常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓 和多系统的功能障碍,又称之为染色体畸变综合 征(chromosomal aberration syndrome) • 正常情况下体细胞具有分别来自父、母双方的 两个染色体组(单倍体),即23对染色体,称为 二倍体(diploid,2n)。按照各对染色体的大小、 着丝粒位置的不同,可将染色体分为A~G7个组, 将一个细胞的全部染色体按标准配对排列进行分 析诊断,即是核型分析(karyotype analysis)
概念
(2)线粒体病:线粒体中所含的DNA,含多 个环状双链结构的DNA分子(mtDNA)编码 多种tRNA,rRNA及与细胞氧化磷酸化有关的 酶,是独立于细胞核染色体外的遗传物质, 称线粒体基因组,这些基因突变所导致的 疾病,称线粒体基因病。由于精子不含 mtDNA,其表达是经母系遗传的,现发现100 余种疾病与线粒体基因突变或结构异常有 关,如帕金森病,母系遗传性糖尿病等
21三体核型
染色体复制
染色体插入
染色体转位
染色体突变
染色体病
(三)、染色体病的临床特征 1.常染色体病 即常染色体数目异常或结构畸变所 产生的综合征,其共同的特征为:(1)生长发育 迟缓(2)智能发育落后(3)多发性先天畸形: 内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变。 最常见的是21-三体综合征,其次是18-三体综 合征,13-三体综合征及5P综合征等。 2.性染色体病 即性染色体X或Y数目异常或结构的 畸变。一般没有常染色体病严重,常伴有性征发 育障碍或异常,最常见的是Turner综合征、 Klinefelter综合征,其次尚有XYY、多X等。