药剂学 第十八章 制剂新技术(第2节包合技术)教学材料

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图18-11 NAP及其ß-CD的包合物等的X-射线谱
2020/4/16 1.NAP 2.ß-CD 药3剂.机学 械混合物 4.包合物 27
（二）红外光谱法
• 红外光谱法是比较药物包合前后在红外 区吸收的特征，根据吸收峰的变化情况 （吸收峰的降低、位移或消失），证明 药物与环糊精产生的包合作用，并可确 定包合物的结构。
破坏β-CD的晶格结构（使晶体变成易
溶于水的无定形结构）； 减少仲羟基
的数目（如进行取代反应等），可以大
大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生
物的水溶性较大）。 2020/4/16
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各种环糊精的一般性质
项目
α -CD
β -CD
γ -CD
葡萄糖单体数 6
7
8
分子量
973
1135
1297
分 子 空 洞 内 径 0.45-0.6nm
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（4）冷冻干燥法和喷雾干燥法
• 对受热干燥过程中易分解且 易溶于水的药物，可以采用 冷冻干燥的方法制备包合物。
• 喷雾干燥法适用于遇热较稳 定、难溶性或疏水性药物。
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五、包合物的验证方法
（一）X-射线衍射法
（二） 红外光谱法
（三）核磁共振谱法
• 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡
萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，
分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。
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ß-CD的药剂环学 状构型
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• CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中
空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH） 位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH） 位于宽边处。
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（八）紫外分光光度法
可以从两方面证实有无包合物生成： • 从吸收峰的位置和高度来判断； • 从紫外-可见吸收曲线有无等吸收点
来判断。
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等吸收点
图18-15 对硝基酚-α-CD包合物的紫 外吸收曲线(pH11,20℃)
α-CD的浓度（a→b）: 0, 1×10-4, 5×10-4, 1×10-3, 5×10-3，1×10-2mol/L.
• 将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油 按一定的比例混合，在一定温度和一 定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、 过滤、干燥，即得环糊精的包合物。
• 制备条件：①影响包合率的主要因素
有投料比、包合温度、包合时间、搅
拌方式等；②客分子为油时，一般认
为投料比为β-CD:油=6:1时，包合效
果比较理想;③包合时间30分钟以上。
• 包合物的类型:
①管状包合物：是由一
种分子构成管状或筒形空
洞骨架，另一种分子填充
其中而成。尿素、环糊精、
硫脲、去氧胆酸等均能与
客分子形成管状包合物。
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②层状包合物
• 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物 进入胶团时就构成了层状包合物。
• 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于 表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。 非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增 溶，其结构也可认为是层状包合物。
伯羟基
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药仲剂羟学基
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• β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85% （w/v），其水溶性比没有环合的低聚 糖同分异构体要低得多，其原因是： β-CD是晶体,其晶格能高，故水溶性差； β-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其 与周围水分子形成氢键的可能性下降， 故水溶性差。
• 通过对β-CD分子进行化学结构修饰，
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（2）研磨法
• 环糊精中加入2-5倍量的水研匀， 加入客分子药物量，在研磨机 中充分混匀研磨成糊状，经低 温干燥，溶剂洗涤，再干燥， 即得包合物。在工业化大生产 中，目前采用胶体磨研磨制备 包合物。
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（3）超声波法
• 将环糊精饱和水溶液中加 入客分子药物，混合后用 超声波处理，将析出沉淀 溶剂洗涤、干燥，即得稳 定的包合物。
第二节 包合技术
一、概述
• 包合物（Inclusion compound）是 一种分子被包藏在另一种分子的空 穴结构中而形成的复合物。
• 包合过程是物理过程而不是化学过 程，这种包合并不以化学键结合为 特征，属于一种非键型络合物。
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•具有包合作用的外层分子称为主分子 (host molecule)，被包合到主分子空间 中的小分子物质，称为客分子（guest molecule或enclosed molecule）。
• 环筒外面是亲水性的表面，内部则是一 个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以 依据空腔大小进行分子识别。
• CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用 都相当稳定，与某些有机溶剂共存时， 能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同 溶剂中的溶解度不同而进行分离。
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环糊精包封药物的立体结构
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（一）药物极性的影响
在环糊精的空洞内，非 极性客分子更容易与疏水性 空洞相互作用，因此疏水性 药物、非解离型药物易被包 合。
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（二）药物与环糊精的比例
• 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且 在固态中也能形成。
• 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的 空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一 定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。
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• 对于圆二色性物质，可在不同波长下，测定其椭圆 率Q，并以Q为纵坐标，波长为横坐标作图，即可得 到具有峰尖和峰谷的曲线（称为cotton效应曲线）。
• 若某药物具有光学活性，可分别作药物与包合物 （β—CD为对称性分子，无圆二色性）的Cotton效 应曲线（即圆二色谱图），从曲线形状即可判断包 合形成与否。如维生素A酸溶于二甲亚砜后有明显 的圆二色性，而形成包合物后无圆二色性。
0.7-0.8nm
0.85-1.0nm
空洞深度
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
空洞体积
17.6nm
34.6nm
51.0nm
[α ]25D(H 2O )
溶解度 （ g/L,25℃ ） 结晶性状（从 水中得到）
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+150.5° 145 针状
+162.5° 185 棱柱状
②羟烷基化：在碱性条件下，β-CD 与 环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、 水溶性的2-羟丙基-β-CD 。
③分支化支链β-CD 衍生化：在异淀粉
酶作用下，β-CD 与麦芽糖作用可生
成6-O-α-麦芽糖基-β-CD。
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三、包合作用的影响因素
（一）药物极性的影响 （二）药物与环糊精的比例 （三）包合作用竞争性
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③笼状包合物
• 是客分子进入由 几个主分子构成
的笼状晶格中而 成的包合物。
• 其空间完全闭合
且包接过程为非
化学结合，包合
物的形成主要取
决于主分子和客
分子的大小。
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二、包合材料
（一） 环糊精
• 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀 粉经酶解环合后得到的由6~12个葡 萄糖分子连接而成的环状低聚糖化 合物。
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（九）溶出度法
• 溶出度法不仅用于包合物的生成，也 可以证实或评价形成包合物的增溶效 果，其方法是通过绘制溶解度曲线进 行判断。
• 通过测定药物在不同浓度的环糊精溶
液中的溶解度，绘制溶解度曲线。以
药物浓度为纵坐标，环糊精浓度为横
坐标作相溶解度图。从曲线上判断是
否生成包合物。 2020/4/16
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（六）热分析法
•热 分 析 法 中 包 括 差 热 分 析 法
（differential thermal analysis，DTA）
和 差 示 扫 描 量 热 法 （ differential scarnning calorimetry，DSC）是鉴定 是否形成了包合物的常用检测方法。
（四） 荧光光谱法
（五） 圆二色谱法
（六）热分析法
（七）薄层色谱法
（八）紫外分光光度法
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（一）X-射线衍射法
• X-射线衍射法是一种鉴定晶体化合物 的常用技术，各晶体物质在相同的角 度处具有不同的晶面间距，从而显示 衍射峰。
• 例如，在萘普生（NAP）的包合物鉴 定中，机械混合物显示了萘普生和 β-CD的衍射谱重叠，而包合物的衍 射峰很少、强度小且很宽，从而表明： 该包合物是无定形状态，包合物已经 形成（如图18-11所示）。
• 鉴定时测定客分子药物、环糊精、包合
物、物理混合物各自的DTA曲线，由DTA
曲线上的吸收峰及温差的变化可显示包
合物是否形成。
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（七）薄层色谱法
•选择适当的溶剂系统， 对药物和包合物在同样 的条件下进行展开，若 药物与β-CD完全形成包 合物，则包合物将不含 有纯药物的展开斑点。
• 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等 基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基 化反应（例如形成羟丙基-β-CD），可 以破坏分子内氢键的形成，使β-CD的理 化性质特别是水溶性发生显著改变。
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β-环糊药精剂学 的衍生物
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•衍生化反应的类型
①烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯（或溴 甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物： 二甲基-β-CD或三甲基-β-CD ；
在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产
生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影
响包合效果。
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四、常用的包合技术（方法）
• 饱和水溶液法
• 研磨法
• 超声波法
• 冷冻干燥法
• 喷雾干燥法
• 液-液或气-液法
（最常用的方法为前三者）
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（1）饱和水溶液法
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图18-12 CIP-ß-CD体系的荧光光谱
1.CIP 2.CIP+ß-CD 3.CIP+DM-ß-CD
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（四） 圆二色谱法
• 平面偏振光通过光学活性物质时，将发生偏振光被 吸收的现象，导致左旋转圆偏振光和右旋转圆偏振 光的能量（即振幅）不同，此现象称为圆二色性。 由于左、右旋转圆偏振光的振幅不同，合成后的偏 振光为椭圆形的轨迹。
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+177.4° 232 棱柱状
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ß-CD在不同温度的水中溶解度
温 度 20 40 60 80 100
（℃）
溶解度
（g/L） 18 37 80 183 256
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（二）环糊精衍生物
• 由于在β-CD 的圆筒两端有7个伯羟基和 14个仲羟基，其分子内（或分子间）的 氢键阻止水分子的水化，使β-CD水溶性 较小。
–对不含有芳香环的药物可采用13CNMR。
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（四）荧光光谱法
• 是比较药物与包合物的荧光光谱， 从荧光曲线、吸收峰的强度和位置 变化来判断是否形成包合物。
• 例 如 盐 酸 氯 丙 咪 嗪 与 β-CD 和 DMβ-CD的包合物的荧光光谱如图1812所示。盐酸氯丙咪嗪与环糊精形 成包合物后，在350nm附近的荧光 强度明显增加。
• 可以分别做药物、环糊精、二者机械混
合物和包合物的红外吸收光谱并进行比
较。该法主要用于含羰基药物的包合物
检测。
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（三）核磁共振谱法
• 核磁共振谱法可从核磁共振谱上碳 原子的化学位移大小，推断包合物
的形成。
• 可根据药物的化学结构，有选择性 地采用碳谱和氢谱。一般是：
–对 含 有 芳 香 环 的 药 物 ， 可 采 用 1HNMR ；
• 一般情况下，当主、客分子的摩尔比为Leabharlann Baidu:1时， 会形成较稳定的单分子化合物。
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（三）、包合作用的竞争性
• 包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水 溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡 的状态：
CD + G KR CD·G
KD
式中：KR为结合速度常数，KD为解离速度常数。
从式中可知：环糊精CD的浓度越高，包合物CD·G的 生成量越大，最终客分子G几乎被完全包合（达到饱 和状态）。