免疫学免疫耐受

指一定条件下机体免疫系统接受某种抗原 刺激后产生的特异性免疫无应答状态。
是一种负免疫应答； 需经抗原诱导产生； 有一定的潜伏期； 对抗原具有特异性和记忆性。
免疫耐受特点
免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制的区别
免疫耐受：是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答 状态。 免疫抑制：是指机体对任何抗原均不反应或反应减弱 的无应答状态。 免疫缺陷: 是指机体对所有抗原缺乏某一特定类型或 全部免疫应答。
耐受，可从根本上解决免疫应答对 组织器官的损害。
二、打破免疫耐受
在慢性感染及肿瘤患者中， 常因诱导免疫应答的条件缺陷致免
疫耐受；提供相应条件，可望恢复
免疫应答，有利于病原体的清除及 肿瘤的控制。
习 题
1.名词解释：天然耐受
免疫抑制
克隆无能 克隆清除
中枢耐受 AICD
2. 何为免疫耐受？简述其特点。
HGG(1.0mg) -- A/J小鼠 才产生免疫耐受 HGG(10mg) -- Balb/c小鼠 难产生免疫耐受
3.免疫抑制措施的联合应用
对成年动物单独使用抗原一般不易建立免疫耐受， 需与免疫抑制措施联合作用方可，主要有：
① 注射抗淋巴细胞单克隆抗体-破坏相应淋巴细胞
② 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶素A或FK506)
• 外周耐受（peripheral tolerance)：
指外周免疫器官中成熟的T、B细胞，遇 到外源性抗原或自身抗原与之结合相互作用 后，不产生正免疫应答的现象。
一、胸腺内T细胞中枢免疫耐受机制
T细胞在胸腺发育中的阴性选择，导
致自身反应性T细胞被克隆清除；
自身抗原：一类为各组织细胞普遍存在的自身抗原，
原因：①遗传所致免疫系统缺陷或免疫功能障碍；
②后天应用免疫抑制剂、射线或抗淋巴细胞血清等 影响免疫系统功能正常发挥。
耐受原：能诱导免疫耐受的抗原。
免疫耐受按其形成特点分为:
自身耐受：机体对自身抗原的不应答状态，
又称天然耐受。
获得性耐受：由外来抗原诱导的不应答状态， 或称人工诱导的免疫耐受。
第一节 免疫耐受的发现和 人工诱导的免疫耐受
间，可随诱导因素的消失而解除。
第二节 免疫耐受的细胞学基础和特点
一、免疫耐受的细胞学基础
T细胞和（或）B细胞对抗原的特异性无应 答；证实了免疫耐受具有特异性。
二、T、B细胞免疫耐受的特点
• T细胞耐受：是指T细胞接触抗原后出现的特异
性免疫无应答状态，易于诱导，所需抗原剂量 低，而且发生快（24小时内达高峰)，耐受持续 时间长（数月～数年）。 • B细胞耐受：是指B细胞接触抗原后出现的特异 性免疫无应答状态，需要较大剂量的抗原诱导， 所需时间较长， B细胞耐受持续时间短（数 周）。
一、天然免疫耐受现象的发现 胚胎期嵌合体形成中的耐受
胚胎期接触抗原可致天然免疫耐受。
是由于胚胎期免疫功能尚未成熟。
二、在胚胎期人工诱导的免疫耐受实验 胚胎期，当免疫细胞尚未发育
成熟时，若接触某种抗原可人工诱
导免疫系统对其 产生免疫耐受， ——人工免疫耐受。
在胚胎发育期形成的免疫耐受
原则上可长期持续，不会轻易打破。 而后天形成的耐受，可持续一段时
第三节 影响免疫耐受形成的因素
一、抗原因素
1.抗原的性状 一般而言，小分子、可溶性、非聚合状态 的以及与机体遗传背景接近的抗原多为耐受原。
2.抗原剂量
低剂量抗原
高剂量抗原
低带耐受
高带耐受
低带耐受和高带耐受的主要特点
低带耐受 诱生抗原 参与细胞 小剂量TD抗原 T细胞 高带耐受 大剂量TD或TI抗原 T、B细胞
免疫耐受
(immunological tolerance)
教师：齐静姣
Department of Immunology
学习要求
1.掌握免疫耐受的概念、特点 2.熟悉免疫耐受的机制及形成的因素
T、B细胞耐受的特点
3.了解免疫耐受的人工诱导
了解免疫耐受的临床意义
概 述
• 免疫耐受(immunological tolerance)：
3. T、B细胞耐受各有何特点？ 4. 在哪些情况下，须建立免疫耐受？ 5. B细胞中枢免疫耐受形成的机制有哪些？
另一类为组织特异性抗原。
二、外周T细胞免疫耐受机制
1.克隆无能(clonal anergy)：指T细胞接触自身抗原后，
因缺乏活化所需的双信号，而导致淋巴细胞不能充
分活化，处于克隆无能状态。
原因：1）自身组织细胞不表达MHCⅡ类分子，不能将组织特
异性自身抗原提呈给CD4+自身反应性Th细胞； 2）不成熟DC提呈自身抗原，通常不表达或低表达共刺
2）自身反应性T细胞与相应组织特异性自身抗原的亲和 力低，不能有效产生T细胞活化的第一信号，使T细胞 不能有效活化，从而产生免疫耐受。
3.克隆清除（ clonal deletion)：
在外周免疫器官中，成熟T细胞反复
持续接受相应抗原刺激后活化， 可高表
达Fas和FasL，从而诱导自身和邻近活化 淋巴细胞发生凋亡而被清除。
四、外周B细胞免疫耐受机制
1.克隆无能和克隆清除：
外周免疫器官中的成熟自身反应性B细胞识别自 身抗原后，因缺乏活化所需的双信号，而导致淋巴细 胞不能充分活化，处于克隆无能状态。 原因：1.缺乏生长因子BAFF刺激； 2. B细胞与自身抗原亲和力高； 3.体细胞高频突变 4.BCR无法交联
2.抑制性受体诱导耐受:
三、骨髓内B细胞中枢免疫耐受机制
未成熟B细胞在骨髓中对自身抗原产生免疫耐受。
1.克隆清除：骨髓中未成熟B细胞与自身抗原高亲和力 结合，导致自身反应性B细胞克隆被清除； 2.受体编辑：骨髓中未成熟B细胞识别膜型自身抗原后， 发生轻链基因重排而改变其BCR，不在对自身抗原产 生应答。
3.克隆无能：若骨髓中未成熟B细胞识别结合可溶性自 身抗原后，可产生胞内抑制信号，使得BCR表达受阻 或功能丧失，而处于“无能”状态。
胚胎期＞新生期＞成年期
（易诱导免疫耐受） （不易诱导免疫耐受）
2.动物的种属和品系
免疫耐受诱导和维持的难易程度随动物种属、
品系不同而异。
大鼠、小鼠——胚胎期、新生期均易诱导
家兔、有蹄类、灵长类——只在胚胎期敏感
Байду номын сангаас
同一种属不同品系动物诱导免疫耐受也有很大 差异，与遗传因素密切相关：
HGG(0.1mg) -- C57BL/6小鼠 可产生免疫耐受
-抑制免疫应答
③全身亚致死量X线照射-破坏胸腺及外周淋巴器官的成熟淋巴细胞 ④胸导管引流-除去循环中的淋巴细胞
第四节 免疫耐受的形成机制
• 克隆清除和免疫忽视 • 克隆无能及不活化 • 免疫抑制
免疫耐受按其形成时期不同，分为：
• 中枢耐受 (central tolerance)： 指在胚胎期及出生后，中枢免疫器官中 的未成熟T、B细胞在发育过程中，与自身抗 原结合相互作用后形成的免疫耐受。
激分子；
在外周耐受中，自身应答细胞常以克隆无能或
不活化状态存在。
2.克隆忽视（clonal ignorance)：
指自身反应性T细胞与相应组织特异性自身 抗原并存，不发生免疫应答的状态。 原因：
1）体内有些组织特异性自身抗原表达过低，虽经活化 APC提呈， 但提呈的自身抗原肽数量太低，不能向自 身反应性T细胞传递活化信息，即形成“低带耐受”。
B细胞表面的CD22分子，可传导负调控信号减弱 抗原识别受体信号，诱导耐受。
第五节 免疫耐受的临床意义
生理性的免疫耐受可使机体处于
一个正常的平衡状态，而病理性的免 疫耐受可使疾病发展及迁延。临床上
可望通过建立、恢复或打破免疫耐受
达到防治疾病的目的。
一、建立免疫耐受
对于超敏反应性疾病、自身
免疫病及移植排斥反应，建立免疫
产生速度
持续时间
快，1天
长,120～135天
慢，8～15天
短，40～50天
3.抗原的持续存在 可抑制新生的免疫活性 细胞，从而维持免疫耐受。
4.抗原表位特点 表位为耐受原表位
5.抗原的注射途径 耐受由易到难 口服、静脉注射＞腹腔＞肌肉＞皮下
二、机体因素
1.年龄或免疫系统的成熟程度
诱导建立免疫耐受由易到难:
5.机体抑制性免疫调节机制
(1)CTLA-4的作用 (2)抑制性CK的作用
CD4+Th2产生的IL-10，能抑制Mφ活化； CD4+Th3产生的TGF-β，能抑制淋巴细胞增殖等。
(3)调节性T细胞参与诱导的免疫耐受
自然调节性T细胞（nTreg）：主要通过直接接触， 抑制CD4+和CD8+T细胞的应答。 诱导性调节T细胞（iTreg）：主要分泌IL-10、 TGF-β， 抑制DC成熟、CD4+Th1、CD8+CTL的活化。
6.免疫赦免作用
“免疫赦免区”，如脑、眼睛、睾丸、胎盘等部位， 即存在生理性屏障；
免疫赦免部位细胞高表达FasL分子；
免疫赦免区存在抑制性的细胞因子如TGF-β；
7.活动范围的限制
未活化的淋巴细胞表达L-选择素、CD45RA等黏
附分子，只能在血液和淋巴系统内循环，很少有机
会接触外周组织的自身抗原，导致耐受。