口腔黏膜炎

第十九章

口腔黏膜炎

Debra Wujcik , PhD , RN, FAAN

问题

消化道是一条起自口腔终于肛门内衬上皮细胞的肌性管道，因为易受到伤害，消化道反应通常作为许多具有细胞毒性的癌症治疗方案的副作用。消化道粘膜作为人体保护性的物理和化学屏障可抵抗通过口腔或破坏黏膜完整性进入胃肠系统的病原体的入侵。癌症治疗方法包含化疗，放疗和造血干细胞移植（HCT），不论单独或联合应用，都会对许多患者产生严重甚至致命的副作用。口腔黏膜炎是这些副作用之一;它与肿瘤患者的疼痛，感染，营养改变和生活质量的下降有关。

医学术语“黏膜炎”和“口炎”可以交换用于定义

粘膜的炎症反应.1,2 粘膜炎是一种易见于口腔粘膜层的炎

症过程，并且可以累及整个消化道。口腔的炎性疾病包括粘膜和牙列，根尖周和牙周组织被统称为口炎.3.4 发生于口腔和消化道的黏膜炎则被称为消化道黏膜炎。1,5,6

口腔黏膜是消化道黏膜最容易观察的部分，可通过

检查口腔黏膜来评估整个消化道的可能性炎症。粘膜炎可始于红斑，进展为口腔粘膜的融合性溃疡，包括齿龈和舌，伴随一定的从轻度到重度不等的损害.7-9 口腔黏膜完整性

的破坏在疾病的治疗过程中具有显着作用，如剂量延迟和减少。许多癌症患者指出粘膜炎是其治疗最痛苦的副作用，尤其是在头颈部肿瘤患者放疗或化疗期间。8

完好口腔粘膜可用作保护屏障。粘膜炎破坏了屏障，放任局部感染的发展，可进展为致命的败血症。2,7,10 肿瘤

患者摄取充足营养的能力可能因为口腔过度干燥（口干症），口腔不适和疼痛以及味觉的改变而大打折扣。10,11 当口腔粘膜炎干扰了沟通的能力并降低饮食的口感和愉悦感，患者的生活质量也将因此改变。在增加的住院，就诊，程序，和药物费用方面也有专为口腔粘膜炎增设的财政投入。

在过去的二十年中，止吐治疗的改进和生长因子的使用，防止和减少了骨髓抑制的发生进而允许化疗药物剂量的持续增加。反过来，不能有效地防止或减少严重的粘膜炎的发生已经演变成一个剂量限制性的副作用.12 随着经历减量和给药延误，免疫功能低下的患者可能受到感染，并且需要住院治疗。随后，重症口腔粘膜炎患者会产生较高的医疗费用13,14 和较差的生活质量.15-17 肿瘤科护士可协助患者管理粘膜炎，使他们能够为自己的疾病得到足够的治疗。18

发病率

美国国家癌症协会3 估计，有10%接受辅助化疗的患者和40%接受先期化疗的患者经历了粘膜炎。据估计，有一半的黏膜炎患者发生了治疗延迟，三分之一的黏膜炎患者中断治疗完全是因为这种副反应.19 黏膜炎患者发生剂量减少的风险加倍.14 此外，住院风险增大的同时由于对抗生素、肠外营养和疼痛管理的需要，医疗成本也随之增加。19 因为相较于患者的报告，临床医生经常低估黏膜炎的发病率，所以黏膜炎的实际医疗费用是未知的.20

在一个已发布的99项临床试验数据的Meta分析中，Keefe等人回顾了从非霍奇金淋巴瘤、乳腺、肺癌或结直肠癌（CRC）患者身上获取的毒性数据。6 他们报道的3级和4

级（世界卫生组织[WHO]分级）黏膜炎的发生率应小于10%。这个数字相较于以黏膜炎为研究终点的较高发生率形成了鲜明对比。例如，当Rosen等人评估结直肠癌患者接受5-氟尿嘧啶（5FU）和亚叶酸钙治疗时，安慰剂组严重黏膜炎的发生率比接受帕利夫明来预防黏膜炎的治疗组高出50%.21

相比于其他癌症患者，口腔、口咽及鼻咽癌患者黏膜炎的发生率较高.22 接受头颈部放疗的患者患有有某级口腔黏膜炎的概率近乎100%，正在接受HCT治疗的患者中发展为显著的粘膜炎的概率高达75%到80%。7,22 放化疗联合治疗比两者单独治疗时这种副作用的发生率更高，并且在进行口腔放化疗的患者中发生重度粘膜炎患者人数也最多。22、23 这些患者由于患有严重的口腔黏膜炎而导致无法吃固体食物，往往需要肠内营养支持。23

病因

口腔黏膜炎是抗癌治疗的常见副作用可以归因于特定的化疗和靶向药物以及头颈部的放疗。伴随化疗和头颈部放疗而来的是口腔黏膜炎的发生率和严重程度的增加。接受大剂量化疗和全身照射的HCT治疗患者往往会出现严重的口腔和消化道黏膜炎（表19-1）。

病理生理学

口腔黏膜炎起因于局部组织损伤及病人相关的因素如口腔局部环境，骨髓抑制和内在的遗传易感性的水平（例如，单核苷酸多态性）之间复杂的相互作用，进而发展为口腔黏膜炎。Sonis 和同事已经扩大了我们将它作为一种上皮细胞的生命周期中断的认知，更多的将它作为一种涉及许多生物的相互作用的多相反应过程来识别.24 当前粘膜炎的病理生理模型包括5个阶段：（1）启动；（2）上调和消息生成；（3）放大和信号；（4）溃疡；（5）愈合19,25,26（图19-1）。

在开始化疗管理和放射治疗后，口腔粘膜炎的发生十分迅速。由于这些治疗对黏膜下层基底上皮细胞产生了直接损害，氧自由基随之产生。虽然粘膜看起来是正常的，但一系列生物反应开始启动，损伤已经开始了.26

图表19-1 口腔黏膜炎的5个生理阶段

来源：数据来源于Brown25

第二阶段包括上调和信息生成。在这一阶段，例如核因子κB（NF-κB）的转录因子将被第一阶段释放的活性氧自由基或化疗和/或放疗产生的直接细胞毒作用激活。有研究表明，NF-κB控制与口腔黏膜炎相关的近200的基因.19部分前炎性细胞因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），是由NF-κB活化的。IL-1β介导的炎症和扩张血管，有可能增加化疗的治疗药物在该点的浓度。TNF-α有可能以不断升级的方式导致组织损伤。在启动和调节/消息生成阶段，改变路径的方式继续互相影响，改变了黏膜环境。结果在化疗开始后的4-5天，由于血管的增加和上皮萎缩开红斑开始生成。加上从日常活动，如语音、吞咽和咀嚼累积的微创最终导致了溃疡的形成。Sonis24增加了他原来的工作，建议在起始阶段要素扩张有助于黏膜炎到后期的表现。他认为，被化疗和放疗损伤的细胞会释放出分子物质，附着于与上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞有关的的受体上，后来作为黏膜炎包括溃疡或溃疡形成的表现“开关”。

溃疡期，是口腔黏膜炎的病理演化模式的第四阶段，是导致患者最多症状的时期，其中以中性粒细胞减少症最为常见。粘膜上形成的溃疡被纤维素性渗出物覆盖并且聚集了细菌。这种积累为微生物的入侵形成菌血症和败血症提供了舞台。患者经历疼痛，吞咽困难，并可能伤口出血。

最后阶段，愈合期，癌症治疗完成后发生。细胞外基质发出信号诱导上皮细胞迁移到溃疡的假膜（纤维蛋白凝块）下方。然后，上皮增殖使粘膜厚度恢复正常。虽然上皮细胞完成了再生，但重要的是要了解，完全愈合可能不会出现周期治疗期间。事实上，病人在未来的周期可能会出现更严重的粘膜炎。白细胞计数和口腔黏膜炎的直接关系是不确定的，并不是所有的口腔黏膜炎患者表现有血液学毒性。27、28

症状评估

风险因素

研究确定的粘膜炎危险因素受到测量的不一致性，测量工具信效度的缺乏，样本量小，缺乏足够的控制等因素的限制。限制研究结果分析的混淆变量包括与特定癌症相关的年龄、性别，与血液系统恶性肿瘤相对的实体肿瘤疾病相关的免疫抑制，在各种化疗药物的副作用的差异。尽管存在这些限制，风险因素仍然通常分为两类：患者相关的和治疗相关的。29–33（表19-2）。