肿瘤的起源、肿瘤的演进分化及异质性(胡新荣)

一、细胞分化的基本特点
(1) 普遍性：贯通生命全程 (2) 稳定性：分化定型 (3) 一定条件下可逆转：有增殖能力组织； 分化逆转环境；一定的遗传改变 (4) 时空性：同源细胞在不同部位有不同的 分化壮态 (5) 限制性、定向性 (6) 阶段性：纤维母细胞 生肌细胞 肌细胞
二、干细胞
•概念：组织中存在的一部分未分化细胞， 椐需要可增殖、分化为成熟细胞 •特性： （1）不成熟性和可塑性 （2）自我更新（延续） （3）增殖和分化潜能
2、肿瘤基质酶解加强
•基质金属蛋白酶（MMPS）：胶原酶、 明胶酶 •丝氨酸蛋白酶：尿激酶 •半光酸蛋白酶：组织蛋白酶B、H、L •天冬氨酸蛋白酶：组织蛋白酶D
•TIMP-1/-2：金属蛋白酶抑制剂
3、肿瘤细胞移动性增强 •阿米巴样运动向ECM降解通道前进 nm23基因 Mts-1S Tiam-1 S-100A4
四、瘤细胞的分化和诱导分化治疗 •瘤细胞的分化特征：分化低、形态 幼稚、程度不等、具有进一步分化 潜能，种类：分化缺失、分化阻断、 分化异常和反（去）分化
1、肿瘤诱导分化
•概念 ： 应用某些化学物质使不成 熟的肿瘤细胞的恶性性状逆转，向 正常细胞性状转化 •基本特点：不杀伤肿瘤细胞，而是 诱导肿瘤细胞分化为正常或近似正 常细胞
二、多克隆起源学说：肿瘤组织 起源多个肿瘤干细胞
1、多发性大肠腺瘤：多克隆 2、部份宫颈癌：多克隆 区域性癌变学说：外界致癌因素 多 个细胞同时癌变 各有独立基因改变，如： 化学诱导鼠皮肤乳头状瘤，HPV致宫颈 癌，咽喉多发肿瘤（各处p53突变不同）
三、单克隆和多克隆学说的可能联系
1、发癌早期多克隆，后期生长优势克 隆形成，变为单克隆
二、肿瘤细胞如何形成
1、基因突变学说： ph’染色体t（9； 22） （q34；q11），p53突变，pRB突变 体细胞突变 受精细胞突变 多击多步，二次突变 2、基因表达失控学说：基因完整，仅表 达失常， 如： 蛙腺癌细胞移至受精卵发育成正常蛙 某些恶性肿瘤自发消退 恶黑 神母
三、肿瘤组织起源常用研究方法和 意义
1、干细胞种类 胚胎干细胞 成体干细胞
全能干细胞： 胚胎干细胞 多能干细胞： 造血干细胞 单能干细胞：基底干细胞
2、研究干细胞的意义 ⑴ 研究胚胎发育和细胞分化 ⑵ 组织、器官工程和移植 ⑶ 细胞再生和组织修复 横向分化
三、细胞分化的调控机制 细胞分化是由细胞内、外环境因子 通过细胞信号转导在时空上开启遗 传信息（相关基因）而产生特化的 过程。包括：转录、转录后、翻译、 翻译后水平的多步骤调控
四、肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视 机制： ①MHC分子不表达/低表达，不能有 效激活T细胞 ②肿瘤细胞逃避：免疫封闭因子 ③抗原调变，如WDNM1、WDNM2 丢失
五、瘤细胞DNA错配修复系统改变
hMLH1、hMLH2、hPMS1、 hPMS2 突变、缺失、表达失常， 造成DNA错配识别、切除、修复 障碍
•机制：肿瘤异质性的形成 + 体内外 环境选择
一、瘤细胞增殖越来越快 M
G2 S
G0
D1
D1/cdk4/6 P15/p16
G1
二、瘤细胞凋亡越来越慢
促凋基因：bcl-2
抑凋基因：P53 促、凋基因：c-myc
三、瘤细胞侵袭、转移越来越强 1、肿瘤细胞间粘附减弱
侵袭、转移的第一步 E-cadherin （ECD） CD44 KAI1 DCC（deleted in colorectal carcinoma）
六、瘤细胞染色体改变 非整倍体、多倍体、丢失、转位 致基因扩增、丢失、激活
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七、瘤细胞生存越来越顽固 生长接触抑制丧失、生长接触依 赖丧失、低血清耐受、低氧耐受、 药物耐受、放射耐受
第四节 细胞分化与肿瘤
•细胞分化的概念：幼稚（胚胎）细胞 进行形态、结构、功能、代谢方面的成 熟和特化 •细胞分化与细胞增殖是组织、器官、 个体发育的基础，两个不同但有协调的 特性 •肿瘤分化的概念：肿瘤干细胞进行不 完全特化
肿瘤学
300-500例/10万
肿瘤起源、演进、 分化及异质性
胡新荣
第一节 肿瘤的起源 一、肿瘤的组织(细胞）起源
1、 已分化的组织细胞失分化而成的幼 稚细胞转变为肿瘤 2、未分化的组织内干细胞转变为肿瘤
肿瘤的组织起源举例 胃癌：胃型 肠型 混合型
脂肪肉瘤：深处，原始间叶细胞 脂肪瘤：浅处
癌肉瘤：失分化，干细胞 见于肺、乳腺、子宫、 食管、膀胱
2、取材：大于一个patch，无正常细 胞污染
B
A
C
五、肿瘤克隆起源研究意义
诊断 ：单克隆，恶性；多克隆，良性 病因： 单克隆，示体细胞突变/基因表 达失控 多克隆，示外界病因或受精细 胞突变 预防、治疗、预后：因不同病因而异
第三节 肿瘤的演进 •概念：肿瘤的各种恶性性状在肿瘤 发展过程中变得越来越严重
2、不同病因有不同起源方式
区域起源
单中心发源：单发灶，指向单克隆 起源
多中心发源：孤立多发灶，区域性， 成对器官、同一系统 多发肿瘤 指向单或多克隆起源
四、肿瘤克隆起源研究原则 1、克隆标记：稳定，中性
1）、X-ch. Linked AR 基因灭活 2）、PGK、G6PD、HPRT 基因的 RFLP 3）、Microsatellite polymorphysm of AR 4）、基因丢失、染色体移位、点突变 5）、Immunoglobulin Assay：B cells 6）、T Cell Receptor Gene assay： T cells
1、方法：光、电镜，组织化学，免疫组 化 2、意义：确定组织、器官来源，癌/肉瘤， 原发瘤/转移瘤 如： 鳞癌：抗角质蛋白抗体 肉瘤：抗Vimentin抗体 恶黑：黑色素染色 大肠癌、胃癌：癌胚抗原（CEA） 肝癌：甲胎蛋白（AFP）
第二节 肿瘤的发生学
一、单克隆起源学说：肿瘤组织源于一个 肿瘤干细胞 1、多灶性细支气管肺泡癌：主体，卫星 灶， 喉转移灶， 同样ras基因突变、 p53 丢失 2、 表浅平坦型胃癌：X-染色体linked HAR多态性， 不同区域有相同的等位基 因失活 3、大肠腺瘤、腺癌，两侧口腔癌