胰岛素及其他降血糖药 ppt课件
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• 1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又 一次获得了诺贝尔化学奖。
• 1965年我国科学家首次合成了具有生物活性 的结晶牛胰岛素
• 1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰 岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学 奖。
胰岛素的结构
B A
药用胰岛素的来源
猪或牛胰腺中提取
人工合成
糖异生→
→转变成脂肪、氨基酸
糖原分解和糖异生↓ 葡萄糖酵解和氧化↑葡萄糖转运↑ 糖原合成↑糖转变为脂肪↑
→血糖来源↓ 血糖↓
→血糖去路↑
药理作用
对物质代谢的影响,主要靶器官是肝脏，骨骼肌 和脂肪等。 – 糖代谢： 血糖 – 脂肪代谢：促进合成,抑制分解游离脂肪酸和
酮体生成减少 – 核酸、蛋白质代谢：抑制分解、促进合成 – 钾离子转运：激活Na+-K+-ATP酶,促K+内流,增
基（因重组获人胰岛素
将猪胰岛素B链30位 丙氨酸以苏氨酸替代获 人胰岛素
1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪和 汪猷等首先合成牛胰岛素
体内过程
吸收：口服无效，注射给药。皮下注射吸收快 常以前臂外侧或腹壁行皮下注射
分布：与血浆蛋白结合率达1-10%，游离型多， 可 较多分布于全身。
代谢：主要在肝肾中灭活，普通胰岛素t1/2约 10min、作用维持6～8h。
并发一系列心、肾、眼 底的微血管病变和神经 病变、感染、结核及动 脉粥样硬化等多种合并 症
◇病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关
◇症状是“三多一少”，即多饮、多尿、多食及消瘦。 ◇临床特征 糖耐量降低，血糖过高，糖尿等
1型 (胰岛素依赖型糖尿病)
糖Βιβλιοθήκη Baidu
(Insulin-dependent diabetis mellitus, IDDM)
慢性抵抗性（chronic resistance）：
临床上常指每日需用Ins200U 以上，且无并发症者 -受体前异常（抗体产生）：体内产生了抗Ins抗 体，其与Ins结合后，妨碍Ins向靶位转运。 可用免疫抑制剂或改用人胰岛素 -受体数目减少：高Ins血症、老年，肥胖，肢 端肥大症及尿毒症时，靶细胞上的Ins受体数 目减少；酸中毒时受体与Ins亲和力下降。 -受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统以及 某些酶系统失常。 -可换用其它动物Ins或改用高纯度Ins，并适当 调整剂量。
高细胞内K+浓度。
加快心率、加强心肌收缩、减少肾血流
长时间作用：影响基因转录。
作用机制 胰岛素结合位点 胰岛素
β
α
α
β
细胞外
酪氨酸激酶活性域(内含酪 氨酸蛋白激酶tyrosine
P P protein kinase,TPK)
P
P
ADP
ATP 细胞内
Tyr
IRS-1
IRS-1
P Tyr
胰岛素受体结构及信号转导示意图 生物效应
胰岛素替代品：外源性胰岛素
治
胰岛素促分泌剂：磺酰脲类和格列奈类
疗
胰岛素增敏剂：噻唑烷酮类和双胍类
其他：GLP-1激动剂和胰淀粉样多肽类似物
◇饮食疗法
◇体育锻炼
第一节 胰岛素（insulin)
胰岛素的发现与合成
• 1921年Banting与Best首次分离出胰岛素； 1923年与Macloed合作获Nobel医学奖.
中效
低精蛋白锌胰岛素 （NPH）
珠蛋白锌胰岛素 (GZI）
皮下 2-4 皮下 2-4
8-12 6-10
18-
2
4 早餐或晚餐前1h，1-
12-
2次/日
1
8
精蛋白锌胰岛素
16- 24-
长效混合胰岛素（PZI） 速效胰岛素
中效和短皮效下胰岛3-素6 的混合物1 ,如优泌3林和早诺或和晚灵餐前1h,1次/日 胰岛素类似物，赖脯素为L8illy公司6优泌乐(humulog)
作用机制
胰岛素
胰岛素结合位点
β
α
α
β
P
酪氨酸激酶活性域
P
IRS-1=胰岛素受体底物-1 Tyr=酪氨酸蛋 白激酶 α、β=亚单位 P=磷酸残基
P P
ADP
细胞外 细胞膜
细胞内
ATP Tyr
IRS-1 P
Tyr
IRS-1
生物效应
胰岛素受体结构及信号转导示意图
临床应用
I型糖尿病 II型糖尿病:饮食控制或口服降血糖药无效者。 发生各种急性或严重并发症的糖尿病 合并重度感染、消耗性疾病、妊娠、分娩创伤 等的各型糖尿病。 细胞内低K+者：防治心梗、心肌缺血等的心律 失常
不良反应
低血糖反应：最重要和最常见的不良反应.胰岛素-过 量、未按时进餐或运动过多所致。
-血糖<3.5mmol/L，饥饿、出汗、心悸、头痛，情绪不稳 -及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖 -鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷
过敏反应：异源蛋白和制剂不纯所致 局部反应：脂肪萎缩，变换注射部位 胰岛素抵抗
胰岛素及其他降血糖药
糖尿病(Diabetes mellitus, DM)
是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏（包括 B细胞衰变和胰岛素抵抗)，胰岛素的生物效应降 低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除 能力下降)，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特 别以糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病。
尿
自身免疫性疾病 – B细胞破坏，胰岛素分泌缺乏
病
2型(非胰岛素依赖型糖尿病 )
临
(non-insulin dependent diabetis mellitus, NIDDM )
床
胰岛素抵抗、敏感性下降，B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏
类
型
◇药物治疗
糖
尿
肠道葡萄糖吸收抑制剂：α-葡萄糖苷酶抑制剂
病
胰岛素抵抗（又称耐受性）
急性抵抗性（acute resistance）：
常由于机体处于应激状态所致。
-血中抗胰岛素物质 。 -pH↓→胰岛素和胰岛素受体亲和力↓ 。 -酮症酸中毒妨碍葡萄糖的摄取和利用，胰岛 素作用锐减，需短时间增加胰岛素剂量数百 甚至数千单位。 -治疗：消除诱因并在短时间内增加Ins用量
延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 -用碱性蛋白质与之结合，提高等电点7.3,加 入微量锌使制剂稳定 -中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射
胰岛素制剂及其作用时间
分类
药物
注射 作用时间（小时） 途径 开始 高峰 维持
给药时间
短效
正规胰岛素 （RI）
静脉 立即 0.5 皮下 0.5-1 2-3
2 急救 6-8 餐前0.5h，3-4次/日
天冬胰岛素为Novo Nordisk公司的诺和锐
单组分胰岛素( McI) 高纯度，可减少过敏反应，脂肪萎缩等不良反应
药理作用
对物质代谢的影响,主要靶器官是肝脏，骨骼肌 和脂肪等。 – 糖代谢：胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄
取和利用，抑制糖异生，使血糖降低。
食物→
→氧化分解
肝糖原→ 80~1血20糖→m糖g%原合成
• 1965年我国科学家首次合成了具有生物活性 的结晶牛胰岛素
• 1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰 岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学 奖。
胰岛素的结构
B A
药用胰岛素的来源
猪或牛胰腺中提取
人工合成
糖异生→
→转变成脂肪、氨基酸
糖原分解和糖异生↓ 葡萄糖酵解和氧化↑葡萄糖转运↑ 糖原合成↑糖转变为脂肪↑
→血糖来源↓ 血糖↓
→血糖去路↑
药理作用
对物质代谢的影响,主要靶器官是肝脏，骨骼肌 和脂肪等。 – 糖代谢： 血糖 – 脂肪代谢：促进合成,抑制分解游离脂肪酸和
酮体生成减少 – 核酸、蛋白质代谢：抑制分解、促进合成 – 钾离子转运：激活Na+-K+-ATP酶,促K+内流,增
基（因重组获人胰岛素
将猪胰岛素B链30位 丙氨酸以苏氨酸替代获 人胰岛素
1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪和 汪猷等首先合成牛胰岛素
体内过程
吸收：口服无效，注射给药。皮下注射吸收快 常以前臂外侧或腹壁行皮下注射
分布：与血浆蛋白结合率达1-10%，游离型多， 可 较多分布于全身。
代谢：主要在肝肾中灭活，普通胰岛素t1/2约 10min、作用维持6～8h。
并发一系列心、肾、眼 底的微血管病变和神经 病变、感染、结核及动 脉粥样硬化等多种合并 症
◇病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关
◇症状是“三多一少”，即多饮、多尿、多食及消瘦。 ◇临床特征 糖耐量降低，血糖过高，糖尿等
1型 (胰岛素依赖型糖尿病)
糖Βιβλιοθήκη Baidu
(Insulin-dependent diabetis mellitus, IDDM)
慢性抵抗性（chronic resistance）：
临床上常指每日需用Ins200U 以上，且无并发症者 -受体前异常（抗体产生）：体内产生了抗Ins抗 体，其与Ins结合后，妨碍Ins向靶位转运。 可用免疫抑制剂或改用人胰岛素 -受体数目减少：高Ins血症、老年，肥胖，肢 端肥大症及尿毒症时，靶细胞上的Ins受体数 目减少；酸中毒时受体与Ins亲和力下降。 -受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统以及 某些酶系统失常。 -可换用其它动物Ins或改用高纯度Ins，并适当 调整剂量。
高细胞内K+浓度。
加快心率、加强心肌收缩、减少肾血流
长时间作用：影响基因转录。
作用机制 胰岛素结合位点 胰岛素
β
α
α
β
细胞外
酪氨酸激酶活性域(内含酪 氨酸蛋白激酶tyrosine
P P protein kinase,TPK)
P
P
ADP
ATP 细胞内
Tyr
IRS-1
IRS-1
P Tyr
胰岛素受体结构及信号转导示意图 生物效应
胰岛素替代品：外源性胰岛素
治
胰岛素促分泌剂：磺酰脲类和格列奈类
疗
胰岛素增敏剂：噻唑烷酮类和双胍类
其他：GLP-1激动剂和胰淀粉样多肽类似物
◇饮食疗法
◇体育锻炼
第一节 胰岛素（insulin)
胰岛素的发现与合成
• 1921年Banting与Best首次分离出胰岛素； 1923年与Macloed合作获Nobel医学奖.
中效
低精蛋白锌胰岛素 （NPH）
珠蛋白锌胰岛素 (GZI）
皮下 2-4 皮下 2-4
8-12 6-10
18-
2
4 早餐或晚餐前1h，1-
12-
2次/日
1
8
精蛋白锌胰岛素
16- 24-
长效混合胰岛素（PZI） 速效胰岛素
中效和短皮效下胰岛3-素6 的混合物1 ,如优泌3林和早诺或和晚灵餐前1h,1次/日 胰岛素类似物，赖脯素为L8illy公司6优泌乐(humulog)
作用机制
胰岛素
胰岛素结合位点
β
α
α
β
P
酪氨酸激酶活性域
P
IRS-1=胰岛素受体底物-1 Tyr=酪氨酸蛋 白激酶 α、β=亚单位 P=磷酸残基
P P
ADP
细胞外 细胞膜
细胞内
ATP Tyr
IRS-1 P
Tyr
IRS-1
生物效应
胰岛素受体结构及信号转导示意图
临床应用
I型糖尿病 II型糖尿病:饮食控制或口服降血糖药无效者。 发生各种急性或严重并发症的糖尿病 合并重度感染、消耗性疾病、妊娠、分娩创伤 等的各型糖尿病。 细胞内低K+者：防治心梗、心肌缺血等的心律 失常
不良反应
低血糖反应：最重要和最常见的不良反应.胰岛素-过 量、未按时进餐或运动过多所致。
-血糖<3.5mmol/L，饥饿、出汗、心悸、头痛，情绪不稳 -及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖 -鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷
过敏反应：异源蛋白和制剂不纯所致 局部反应：脂肪萎缩，变换注射部位 胰岛素抵抗
胰岛素及其他降血糖药
糖尿病(Diabetes mellitus, DM)
是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏（包括 B细胞衰变和胰岛素抵抗)，胰岛素的生物效应降 低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除 能力下降)，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特 别以糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病。
尿
自身免疫性疾病 – B细胞破坏，胰岛素分泌缺乏
病
2型(非胰岛素依赖型糖尿病 )
临
(non-insulin dependent diabetis mellitus, NIDDM )
床
胰岛素抵抗、敏感性下降，B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏
类
型
◇药物治疗
糖
尿
肠道葡萄糖吸收抑制剂：α-葡萄糖苷酶抑制剂
病
胰岛素抵抗（又称耐受性）
急性抵抗性（acute resistance）：
常由于机体处于应激状态所致。
-血中抗胰岛素物质 。 -pH↓→胰岛素和胰岛素受体亲和力↓ 。 -酮症酸中毒妨碍葡萄糖的摄取和利用，胰岛 素作用锐减，需短时间增加胰岛素剂量数百 甚至数千单位。 -治疗：消除诱因并在短时间内增加Ins用量
延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 -用碱性蛋白质与之结合，提高等电点7.3,加 入微量锌使制剂稳定 -中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射
胰岛素制剂及其作用时间
分类
药物
注射 作用时间（小时） 途径 开始 高峰 维持
给药时间
短效
正规胰岛素 （RI）
静脉 立即 0.5 皮下 0.5-1 2-3
2 急救 6-8 餐前0.5h，3-4次/日
天冬胰岛素为Novo Nordisk公司的诺和锐
单组分胰岛素( McI) 高纯度，可减少过敏反应，脂肪萎缩等不良反应
药理作用
对物质代谢的影响,主要靶器官是肝脏，骨骼肌 和脂肪等。 – 糖代谢：胰岛素能促进全身组织对葡萄糖的摄
取和利用，抑制糖异生，使血糖降低。
食物→
→氧化分解
肝糖原→ 80~1血20糖→m糖g%原合成