药物化学结构与生物活性优秀课件
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药物化学结构与生物活性
构效关系
（Structure-activity relationship, SAR）
• SAR ：Study on the relationship between structure and activity of medicine.
• 构效关系：药物的化学结构和生物活性之间的 关系。
17
药物在体内不同部位所需的lgP不同
• 胃肠道吸收：lg P = 0.5~2.0 • 血脑屏障： lg P = 1.4~2.7 • 皮肤： lg P >2 • 口腔： lg P = 4~5.5
脂溶性大的药物不利于药物在体内进行转运，所 以要求药物吸收的主要条件是适宜的脂溶性和水溶 性。
2. 酸碱性和解离度对药效的影响
（1）酸碱性和解离度对药效的影响
• 药物的酸碱性是根据Bronsted-lowry理论判断，能产 生质子的物质即为酸，能接收质子的物质为碱。大 多数药物是弱有机酸或弱有机碱。
RH] （ 水溶性）
[未解离] （脂溶性）
❖药物的酸碱性直接影响药物的药动学行为和药效， 非常重要。
❖药物的解离度与其pKa值和溶液介质中的pH值有关。
1. 溶解度、分配系数对药效的影响
• 药物的溶解度是指药物在水或有机溶剂中的溶解度。
• 分配系数（P）：指药物在生物相中和水相中分配平衡时 物质的量浓度之比。
C生物相 P=
C水相
Co Po/w=
Cw
❖药物P值或者lgP值越大，则药物的脂溶性越高。
❖由于药物P值差别较大，所以药物分配系数常用其对数lg P
HO
雌二醇
OH O
HO
己烯雌酚
OH
OH
OH O
HO
O
金雀异黄素
HO
OO
考迈斯托醇
二、药物的理化性质对Hale Waihona Puke Baidu性的影响
• 药物的化学结构决定了药物的理化性质，包括 溶解度、分配系数、 解离度、分子间力、氧化 还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立 体化学。
• 药物的理化性质决定了药代动力学性质（包括： 吸收、分布、代谢和排泄），从而对药物在体 内作用部位的浓度产生影响。
药物的作用强度(Potency)和持续时间（Duration）。
• 一般药物的lgP 越大，药物在血浆中浓度越小，作
用的强度降低，作用持续时间延长。
• 而超短时镇静催眠药硫喷妥在生理pH7.4时的lgP＝2，
静脉注射几分钟即穿越血脑屏障，从而迅速催眠， 但也容易经过再分布，积累于脂肪和肌肉中，使作 用持续时间短。
Parmaco－
dynemic phase
发生 过程
药物的释放 吸收、分布和消 药物-受体在靶组 除(代谢及排泄） 织的相互作用
研究 目的
优化处方和 优化生物利用度 优化所需的生物
给药途径
效应
第一节 药物的结构与活性的关系
一、影响药物活性的主要因素 (Main Factors Affecting Pharmaceutical Activity) 药物按作用方式可分为 结构非特异性药物 (Structurally Nonspecific Drugs)
侵入的屏障，即血脑屏障(blood brain barrier)。
• 中枢神经系统药物必须通过血脑屏障，因此它们的 分布取决于药物的脂溶性。
中枢药物巴比妥类药物的吸收与lgP值关系
有效药物的 分配系数在 0.5～2之间
一些药物的分布情况
16
药物的活性与lgP关系（3）
• 药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于lgP。 • lgP 越大，在脂肪中分布越多。因此这种分布影响
• 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。 • 随着对药物作用机理研究的深入，人们建立化
学结构与药理活性之间的直接关系是十分艰巨 的。 • 将药物在体内作用过程分为三个阶段，容易建
药物作用过程的三个阶段
过程
药剂相
药动相
药效相
分类 Parmacentical Parmaco－
phase
kinetic phase
结构特异性药物 (Structurally Specific Drugs)
结构非特异性药物 (Structurally Nonspecific Drugs)
• 结构非特异性药物产生某种药效并不是由于药物与 特定受体的相互作用，而是取决于药物分子的物理 化学性质，对化学结构的要求并无特异性。
• 例如全身吸入麻醉药，其化学结构可有很大的差异， 麻醉强度与分配系数成正比。
• 抗酸药是中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。
结构特异性药物 (Structurely specific drugs)
• 临床应用的大多数属于结构特异性药物，是研 究的重点。
• 结构特异性药物指其化学结构特异性，能和机 体的特定受体的相互作用的药物，产生的生物 活性。
• 受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递 质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。
药物的活性与lgP关系（1）
肽聚糖
磷壁酸
细胞质膜
药物的活性往往与其lgP密切关系。
生物膜具有双脂质层的特殊结构，一般来说，脂溶 性药物易吸收。
中枢兴奋药苯丙胺类和减肥药氟苯丙胺 类口腔吸收与lgP的关系
药物的活性与lgP关系（2）
• 脑血管为特殊的内皮细胞构成，没有间隙，并与神 经胶质细胞紧密结合，构成保护中枢免受外来异质
酸性药物
H A + H 2 O
A -+ H 3 O +
[H3O+][A-] Ka =
[HA]
-lgK a=-lg[H 3O + ]-lg
[A -] [H A ]
- lg K a = p K a ,- lg [ H 3 O + ]= p H
表示。
药物的水溶性
• 药物的水溶性对药物的剂型、吸收、分布靶点以及活性大 小均有直接的影响。 • 容易离子化的药物可增加其水溶性，所以一般可以成盐的 药物水溶性大，可以注射给药而加快吸收速度。 • 药物可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。 • 能够给予或接收氢键的功能基（如羟基、氨基、羧基等） 会增加分子的亲水性，而不能生成氢键的功能基（如烷基、卤 素和芳环等）会增加分子的疏水性。
药效团（Parmacophore）
• 药效团指在药物与受体结合时，在三维空间上 具有的相同的疏水性、电性和立体性质，具有 相似的构象。 分类 1、具有相同的药理作用的类似物，它们具有某 种基本结构。
2、一组化学结构完全不同的分子，但它们可以 与同一受体以相同的机理健结合产生同样的药 理作用。
OH OH
构效关系
（Structure-activity relationship, SAR）
• SAR ：Study on the relationship between structure and activity of medicine.
• 构效关系：药物的化学结构和生物活性之间的 关系。
17
药物在体内不同部位所需的lgP不同
• 胃肠道吸收：lg P = 0.5~2.0 • 血脑屏障： lg P = 1.4~2.7 • 皮肤： lg P >2 • 口腔： lg P = 4~5.5
脂溶性大的药物不利于药物在体内进行转运，所 以要求药物吸收的主要条件是适宜的脂溶性和水溶 性。
2. 酸碱性和解离度对药效的影响
（1）酸碱性和解离度对药效的影响
• 药物的酸碱性是根据Bronsted-lowry理论判断，能产 生质子的物质即为酸，能接收质子的物质为碱。大 多数药物是弱有机酸或弱有机碱。
RH] （ 水溶性）
[未解离] （脂溶性）
❖药物的酸碱性直接影响药物的药动学行为和药效， 非常重要。
❖药物的解离度与其pKa值和溶液介质中的pH值有关。
1. 溶解度、分配系数对药效的影响
• 药物的溶解度是指药物在水或有机溶剂中的溶解度。
• 分配系数（P）：指药物在生物相中和水相中分配平衡时 物质的量浓度之比。
C生物相 P=
C水相
Co Po/w=
Cw
❖药物P值或者lgP值越大，则药物的脂溶性越高。
❖由于药物P值差别较大，所以药物分配系数常用其对数lg P
HO
雌二醇
OH O
HO
己烯雌酚
OH
OH
OH O
HO
O
金雀异黄素
HO
OO
考迈斯托醇
二、药物的理化性质对Hale Waihona Puke Baidu性的影响
• 药物的化学结构决定了药物的理化性质，包括 溶解度、分配系数、 解离度、分子间力、氧化 还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立 体化学。
• 药物的理化性质决定了药代动力学性质（包括： 吸收、分布、代谢和排泄），从而对药物在体 内作用部位的浓度产生影响。
药物的作用强度(Potency)和持续时间（Duration）。
• 一般药物的lgP 越大，药物在血浆中浓度越小，作
用的强度降低，作用持续时间延长。
• 而超短时镇静催眠药硫喷妥在生理pH7.4时的lgP＝2，
静脉注射几分钟即穿越血脑屏障，从而迅速催眠， 但也容易经过再分布，积累于脂肪和肌肉中，使作 用持续时间短。
Parmaco－
dynemic phase
发生 过程
药物的释放 吸收、分布和消 药物-受体在靶组 除(代谢及排泄） 织的相互作用
研究 目的
优化处方和 优化生物利用度 优化所需的生物
给药途径
效应
第一节 药物的结构与活性的关系
一、影响药物活性的主要因素 (Main Factors Affecting Pharmaceutical Activity) 药物按作用方式可分为 结构非特异性药物 (Structurally Nonspecific Drugs)
侵入的屏障，即血脑屏障(blood brain barrier)。
• 中枢神经系统药物必须通过血脑屏障，因此它们的 分布取决于药物的脂溶性。
中枢药物巴比妥类药物的吸收与lgP值关系
有效药物的 分配系数在 0.5～2之间
一些药物的分布情况
16
药物的活性与lgP关系（3）
• 药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于lgP。 • lgP 越大，在脂肪中分布越多。因此这种分布影响
• 药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程。 • 随着对药物作用机理研究的深入，人们建立化
学结构与药理活性之间的直接关系是十分艰巨 的。 • 将药物在体内作用过程分为三个阶段，容易建
药物作用过程的三个阶段
过程
药剂相
药动相
药效相
分类 Parmacentical Parmaco－
phase
kinetic phase
结构特异性药物 (Structurally Specific Drugs)
结构非特异性药物 (Structurally Nonspecific Drugs)
• 结构非特异性药物产生某种药效并不是由于药物与 特定受体的相互作用，而是取决于药物分子的物理 化学性质，对化学结构的要求并无特异性。
• 例如全身吸入麻醉药，其化学结构可有很大的差异， 麻醉强度与分配系数成正比。
• 抗酸药是中和胃肠道的盐酸产生治疗作用。
结构特异性药物 (Structurely specific drugs)
• 临床应用的大多数属于结构特异性药物，是研 究的重点。
• 结构特异性药物指其化学结构特异性，能和机 体的特定受体的相互作用的药物，产生的生物 活性。
• 受体包括所有的生物大分子，如激素和神经递 质的受体、酶、其它蛋白质和核酸。
药物的活性与lgP关系（1）
肽聚糖
磷壁酸
细胞质膜
药物的活性往往与其lgP密切关系。
生物膜具有双脂质层的特殊结构，一般来说，脂溶 性药物易吸收。
中枢兴奋药苯丙胺类和减肥药氟苯丙胺 类口腔吸收与lgP的关系
药物的活性与lgP关系（2）
• 脑血管为特殊的内皮细胞构成，没有间隙，并与神 经胶质细胞紧密结合，构成保护中枢免受外来异质
酸性药物
H A + H 2 O
A -+ H 3 O +
[H3O+][A-] Ka =
[HA]
-lgK a=-lg[H 3O + ]-lg
[A -] [H A ]
- lg K a = p K a ,- lg [ H 3 O + ]= p H
表示。
药物的水溶性
• 药物的水溶性对药物的剂型、吸收、分布靶点以及活性大 小均有直接的影响。 • 容易离子化的药物可增加其水溶性，所以一般可以成盐的 药物水溶性大，可以注射给药而加快吸收速度。 • 药物可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。 • 能够给予或接收氢键的功能基（如羟基、氨基、羧基等） 会增加分子的亲水性，而不能生成氢键的功能基（如烷基、卤 素和芳环等）会增加分子的疏水性。
药效团（Parmacophore）
• 药效团指在药物与受体结合时，在三维空间上 具有的相同的疏水性、电性和立体性质，具有 相似的构象。 分类 1、具有相同的药理作用的类似物，它们具有某 种基本结构。
2、一组化学结构完全不同的分子，但它们可以 与同一受体以相同的机理健结合产生同样的药 理作用。
OH OH