酪氨酸激酶抑制剂 TKI

厄洛替尼（特罗凯）
特罗凯是由上海罗氏制药有限公司生产。在2004年11月及2005年9
月先后通过了美国以及欧盟的认证许可。 作用靶点：EGFR。 医疗用途：治疗前期化疗失败的局部晚期 或转移性非小细胞肺癌, 以及联合吉西他滨 治疗局部晚期或转移性胰腺癌。

尼洛替尼( 达希纳)


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受体酪氨酸激酶(RTKs)
• RTKs是最大的一类酶联受体， 它既是受体，又是酶， 能够同配体
结合，并将靶蛋白的酪氨酸残基磷酸化。所有的RTKs都是由三个部
分组成的：含有配体结合位点的细胞外结构域、 • 单次跨膜的疏水α螺旋区、 • 含有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性 • 的细胞内结构域。
RTKs的功能
伊马替尼（格列卫）
• 甲磺酸伊马替尼可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制Ph染 色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞 的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍生生
长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)的பைடு நூலகம்氨酸激酶，从而抑制
由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。
酪氨酸激酶抑制剂
九江市第一人民医院总院血液科
肿瘤药物发展
• 肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一, 近年来肿瘤的发病率呈上升趋 势 。抗肿瘤治疗自20世纪40年代发展至今为已有70余年的历史, 目前 国内外临床上广泛使用的抗肿瘤药物有100多种。随着对肿瘤发生、
发展和转移过程中分子生物学作用机制的研究突破，抗肿瘤药物的发
VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3
PDGFR一α、PDGFR—β 胰岛素受体等 FGFR-1，FGFR-2，FGFR-3和 FGFR-4 TRKA、TRKB和TRKC MET、RON ? TIEl、TIE2 LTK、ALK
肝癌、肺癌、卵巢癌
上皮细胞肿瘤 血液系统肿瘤 血管生成方面 神经上皮细胞等 肿瘤转移及血管生成 在血管、肿瘤的生成 肝细胞癌血管发生 传递增殖信号
。
酪氨酸蛋白激酶(PTK)分类
• 蛋白酪氨酸激酶按其结构可分为受体酪氨酸激酶(RPTK)和非受体酪
氨酸激酶(NRPTK)。许多RPTK都与肿瘤的形成相关，其原因包括基 因突变、染色体易位或简单的激酶过表达。 • 受体型酪氨酸激酶途径与肿瘤间的关系日益明确，已投入临床应用的 大多为受体型信号转导抑制剂，因此我们重点了解RPTK及其抑制剂
分子靶向治疗的靶点
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细胞受体 细胞周期
信号转导 血管生成
酪氨酸蛋白激酶(PTK)
• PTK广泛存在于细胞的各种生理过程中，是主要与细胞的生长增殖和
分化有关的信号途径。 80年代发现了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化
自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白质。
• 已有资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸 激酶活性。多种癌症的发生发展也已被证实与酪氨酸激酶关系密切
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
• 为一类能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。
• 酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞 争性抑制剂。 • 酪氨酸激酶抑制剂的作用机制即抑制蛋白质酪氨酸残基磷酸化，从而 阻断下游信号通路的传导，抑制表达位置的肿瘤细胞的生长、转移等 ，起到抗肿瘤的功效。
阻断磷酸基团由ATP向酪氨酸残基转移
表皮生长因子受体
• 表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在肿瘤细胞的增殖、损伤修
复、侵袭及新生血管形成等方面起重要作用。近年来靶向EGFR药物 已成为肿瘤治疗的新热点。 • 靶向EGFR药物主要有两类：一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨 酸激酶抑制剂(TKI)，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特
罗凯 ）、尼洛替尼等；另一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体，
包括西妥昔单抗(爱必妥)、马妥珠单抗等。
吉非替尼（易瑞沙）
• 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂 。 2003年5月获FDA批准上市。
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适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性
非小细胞肺癌(NSCLC)。
受体酪氨酸激酶(RTKs)分类
家族 表皮生长因子受体 受体 EGFR、HER2、HER3和HER4 表达位置 上皮细胞肿瘤
血管内皮细胞生长因子受体
血小板衍化生长因子受体 胰岛素受体 成纤维细胞生长因子受体 原肌球蛋白受体激酶 肝细胞生长因子受体 红细胞生成素产生肝细胞受体 血管生成素受体 白细胞酪氨酸激酶
展由传统的细胞毒药物转向以分子为靶向的药物研究，对肿瘤的化疗 手段也由单一药物治疗转向了多药多靶点的联合治疗。
传统化疗治疗的缺点
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对肿瘤细胞的非特异性杀伤
肿瘤细胞的耐药 疗效提高不明显 某些类型肿瘤的治疗力不从心 毒副反应明显
分子靶向治疗
• 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异，
• RTKs在没有同信号分子结合时是以单体存在的，没有活性；当信号
分子与受体的细胞外结构域结合，两个单体受体分子在膜上形成二聚
体，激活它们的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化 的酪氨酸部位成为细胞内信号蛋白的结合位点，可能有 10～20种不 同的细胞内信号蛋白被激活。信号复合物通过几种不同的信号转导途 径，扩大信息，引起细胞的综合性应答。
• 采用封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法 • 作用于肿瘤细胞特定的靶点， • 特异性地抑制肿瘤细胞的生长， • 促使肿瘤细胞凋亡。
靶向治疗优势
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开发公司：Novartis，2007年10月FDA批准上市。
作用靶点：EGFR。
医疗用途：治疗对伊马替尼耐药或者 不能耐受的慢性期或加速期的CML患者。
血小板衍生生长因子受体
• 目前，PDGF能够吸引炎症细胞并激活炎症细胞，诱使它们合成血管
形成因子。
• 另外，PDGF可能对特定的内皮细胞遗传表型起作用，这些内皮细胞 参与血管形成或是构成微血管的原基，具有促进肿瘤血管生成的作用 。