NO在抗肿瘤治疗中的作用

NO 在抗肿瘤治疗中的作用
臧梦维　刘景生
(中国医学科学院基础医学研究所、中国协和医科大学基础医学院药理室,北京　100005)
1996-12-31收稿
作者简介:臧梦维,33岁,博士生,副教授;
刘景生,60岁,教授,博士生导师
中国图书分类号　R 979.1;R 730.5
近十年来,NO 和肿瘤发生、发展和转归的关
系已引起人们关注,成为肿瘤预防和治疗的崭新研究领域。

已知慢性感染和炎症是人类肿瘤发生的危险因素,如肝吸虫并发胆管癌、肝硬化并发肝
细胞癌〔1〕。

其机理研究表明,炎症激活巨噬细胞
(M )生成NO,NO 具有双重作用,在杀伤感染的细菌、病毒、寄生虫、肿瘤细胞同时,过量NO 促进内源性亚硝胺形成,诱发炎症作用的靶细胞DNA 损伤、基因突变和肿瘤〔2〕。

NO 是存在于肿瘤和正常组织中稳定的自由基,高水平NO 能舒张血管,改善组织缺氧,提高肿瘤对放射敏感性,有利于化疗药物的渗透,杀伤肿瘤细胞,破坏胞内信使,发挥抗肿瘤效应。

但放疗晚期因微血管通透性增大、血液外渗,组织灌流量锐减,缺血缺氧加剧,导致肿瘤对放疗敏感性明显下降。

辐射对正常组织的毒性表现为微血管灌流不足和动脉粥样硬化,这与血管内皮细胞NO 耗竭有关。

本文侧重对NO 在抗肿瘤治疗中作用的实验研究加以综述,旨在指导临床实践。

1　NO 来源
1.1　血管内皮　血管内皮释放NO 是维持微血管血供所必需的,而血流强度、血小板衍生产物、凝血因子又会影响血管合成NO 。

乙酰胆碱作用于内皮细胞受体,刺激NO 合成;细胞因子如干扰素(IFN- )、TNF 、IL-1、IL-2诱导内皮细胞一氧化氮合成酶(nitric ox ide sy nthase,NOS)激活。

NO 结合到鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)的血红素基团,GC 变构激活,使cGM P 增多,促进蛋白磷酸化,发挥舒血管效应〔3〕。

NO 使血小板对血管内皮粘附作用减弱,抑制血管收缩和抗凝血〔4〕
,抗血管壁细胞、M 、成纤维细胞及肿瘤细胞的增殖〔5〕。

1.2　巨噬细胞　NO 是活化M 杀伤肿瘤细胞时产生的毒性效应分子之一。

Hibbs 等(1987)首
次发现活化M 与肿瘤细胞共同培养,NO 具有抑制细胞生长和细胞毒作用。

内毒素和细胞因子激活M 后,高浓度NO 抗肿瘤细胞分裂增殖的机理,可能是NO 与瘤细胞代谢关键酶活性部位Fe -S 基团结合,形成铁-亚硝酰基复合物,引起酶中铁丢失,破坏DNA 合成限速酶核糖核苷还原酶、三羧酸循环的乌头酸酶,阻断肿瘤细胞DNA 损伤修复、能量代谢。

NO 和线粒体电子传递链金
属蛋白酶相互作用,抑制氧化磷酸化〔6〕。

此外,
Beckm an 认为NO 和超氧阴离子(O ・
2)反应形成过氧亚硝基(ONOO -),ONOO -
迅速分解成羟自
由基(OH ・)和稳定的NO -2〔7〕。

OH ・毒性更大,在体内诱发细胞损伤如脂质过氧化,蛋白质、氨基酸交联以及与DNA 、RNA 共价结合,使NO 介导
活化M 杀伤肿瘤细胞。

细胞因子如IFN - 、TNF - 、IL -1、IL -2诱导M 、肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞和血管平滑肌细胞增加NOS 活性;相反,IFN- 、表皮生长因子(EGF )、转化生长因子(T GF - )、血小板衍生
因子(PDGF)、血管紧张素Ⅱ降低NOS 活性〔8〕。

与M 类似,细胞因子激活的内皮细胞对肿瘤细胞粘附性增强,诱生型NOS (iNOS )活性增高,高水平NO 杀伤肿瘤细胞;同时内皮衍生过量NO 也可能成为T NF 或IL-2治疗时发生低血压的原
因〔9〕。

1.3　肿瘤　肿瘤新生血管为肿瘤持续生长提供必需的氧和营养物质。

肿瘤血管床处于最大舒张状态,往往不受舒血管药影响。

小鼠移植性腺癌的实验表明,恶性肿瘤血管诱导NOS 活性增强〔10〕。

免疫组化显示,iNOS 分布于肿瘤微血管内皮细胞,L -精氨酸(L -ar ginine,L -Arg )类似物N G -单甲基-L -精氨酸(N G
-m ono methyl-L -arg inine,L -NM MA )和N -亚硝基-L -精氨酸甲酯(N
-nitro -L -arginine methy l ester ,L -NA ME )抑制NO 生成,肿瘤组织血流减少〔11〕。

NO 有助于肿瘤新生血
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管血液灌流,阻止血小板聚集,抑制金属蛋白酶活性和抗细胞增殖。

利用鼠移殖性和自发性肿瘤模型,NOS抑制剂N -亚硝基-L-精氨酸(N -nitro-L-ar ginine,L-NNA)加重肿瘤组织缺氧,正如同32P-核磁共振图像所示,肿瘤组织无机磷/有机磷比值增大;相反,NO供体(NO donors,NO-d)中斯德酮亚胺(Sydno nimines)类使该比值减少,这与其改善肿瘤组织供血供氧的结果相吻合〔12〕。

采用14C-L-Arg转化成14C-L-胍氨酸法、亚硝酸盐含量测定和Wester n印迹技术,发现神经母细胞瘤、结肠腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌〔13〕和肺鳞癌〔14〕等肿瘤细胞NOS酶活性和酶蛋白的表达增高。

用单克隆抗体免疫组化结果表明,正常卵巢几乎无NOS活性,但卵巢癌组织均可测出酶活性,以低分化癌酶活性最高〔13〕。

Rubens等(1994)指出乳腺癌分化程度和NOS活性也呈高度负相关,乳腺癌中单核细胞、血管内皮细胞、乳腺肌层细胞高表达NOS。

肺癌患者支气管灌流液NO含量较高〔14〕。

新近Jenkins等构建携带来源于小鼠M iNOS的cDNA载体pBAN2,转染结肠腺癌DLD-1细胞,建立稳定分泌NO细胞亚克隆,其体外生长速度明显减慢,但意外发现转染iNOS基因细胞在裸鼠体内生长速度大于对照组,侵袭性增大,推测N O具有双重性,低浓度时促进肿瘤生长,高浓度时抑制肿瘤生长〔15〕。

因此,NO在肿瘤生长中作用需进一步探讨。

1.4　神经细胞　近年来认为NO和CO是神经递质,二者合成依赖于NADPH和细胞色素P450还原酶提供电子。

在神经元和血管平滑肌中,血红素氧化酶-2合成CO。

CO和NO作用极为相似,增加胞内cGMP,舒张血管平滑机,调节大脑血液灌流〔3〕。

神经元衍生NO向邻近扩散,与突触后细胞GC的Fe2+结合发挥生物效应,含NOS神经元称为非肾上腺素能非胆碱能神经元或硝基能神经元。

它分布在大脑、阴茎动脉、胃肠道、泌尿道和支气管神经元中,调节平滑肌舒张。

虽然硝基能神经元仅占细胞总数2%,但它与大量神经纤维分支形成网络,生物效应放大。

脑缺血刺激谷氨酸受体兴奋,介导大脑硝基能神经元NOS活性增高, NO 〔16〕。

此外,过量NO和O形成ONOO-,分解成OH・,引起细胞膜脂质过氧化、神经元损伤。

肿瘤放疗时,通过上述机制发生神经变性、坏死。

2　NO和肿瘤治疗
2.1　肿瘤放疗　放射性损伤主要由活性氧类(reactive o xy gen species,ROS)介导,其中OH・为最重要的ROS,引起脂蛋白/核酸过氧化,在分次放疗照射间歇,OH・再氧合使肿瘤细胞恢复需氧细胞特性。

在不同肿瘤组织,分次照射再氧合程度完全不同。

分次照射时,NO对血流调节及再氧合影响的机制尚不清楚。

How ard-Flanders(1957)在细菌实验中,首次发现NO为放射增敏剂。

因体内血红蛋白快速灭活NO,Liebmann等(1994)用亲核试剂乙基胺/ NO(ethylam ine/NO,DEA/NO)做为NO-d,在酸性条件下迅速分解NO,发挥放射增敏作用。

全身照射前,服用DEA/NO还可防止鼠致死性骨髓抑制。

NO通过对血液灌流,细胞再氧合和OH・水平调节,而影响肿瘤和正常组织对X线照射的反应性。

OH・来源: 水中氧经辐射直接生成O・2和OH・; 臭氧(O3); O・2和NO反应生成ONOO-,再分解为OH・。

SOD清除O・2,NO灭活减慢。

肿瘤缺氧区呈酸性,ONOO-分解成OH・的速度加快。

OH・直接损伤肿瘤细胞膜和DNA。

然而正常组织一旦生成O・2,NO灭活加快,组织NO水平降低,舒血管作用减弱,缺血缺氧加重,OH・形成减少,使正常组织免受照射损伤。

实验表明,肿瘤组织释放N O水平比正常组织高〔13,14〕。

高水平NO因改善血液灌流不足所造成的缺氧,协同增加OH・对肿瘤组织的放射性损伤。

在分次照射中,NO主要被O・2消耗,可避免正常组织NO浓度过高。

认为如果肿瘤组织高表达NOS,其放疗疗效较好。

因此,有学者提出测定肿瘤组织NOS含量将可作为临床预测放疗疗效的指标之一。

2.2　肿瘤化疗　抗肿瘤化疗药物长春新碱和博莱霉素导致内皮功能紊乱〔17〕。

T NF药理作用促进M 聚集增多,诱导NOS活性增高,杀伤肿瘤细胞,但继发性NO水平增高造成低血压,又成为其最主要的副作用〔9〕。

同样IL-2对心血管毒性反应也可用N O过多来解释。

博莱霉素增加M 的NO2-含量,由NO介导肺损伤。

放疗和5-FU并
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用疗效加强,一方面放射诱导肿瘤潜伏期延长,另一方面5-FU调节NO水平,改变肿瘤和正常组织血流分布。

2.3　吸烟对抗肿瘤疗效的影响　Brow m an等(1993)研究表明,放疗对吸烟者头颈部、子宫颈肿瘤疗效欠佳,其机理吸烟造成肿瘤缺血缺氧、氧化血红蛋白减少,乏氧肿瘤组织对放射敏感性差。

Bjermer等(1990)报道吸烟抑制肺炎症反应,肺组织中淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞,支气管灌流液中肥大细胞均降低。

吸烟还抑制皮肤炎症反应,这与激光多普勒血流图测得皮肤血流峰值变小的结果相符。

Higm an等(1993)研究证实,重度吸烟者肿瘤放疗疗效差的原因是内皮衍生NO减少,导致血管张力增大、血小板聚集。

吸烟者禁烟后,内皮功能恢复。

吸烟者呼出气中NO水平低,说明内源性NO形成减少。

吸入NO和CO气体,肿瘤和正常组织血供发生变化,由于其与血红蛋白发生不可逆结合而失活,其改变组织血供的机制有待进一步研究。

吸烟通过其他中介分子使NO降低,引起内皮功能紊乱,可能为NO和巯基结合形成稳定的S-亚硝基硫醇(S-nitaroso thiol),这也是NO-d硝基扩血管药耐受的机制。

理论上推测低浓度内源性NO使正常及肿瘤组织不受放射损伤。

2.4　肿瘤治疗时对正常组织的毒性反应　放射可引起血管内皮肿胀、微血管栓塞、间质水肿,造成血液灌流障碍。

急性放射性损伤与内皮受损、微血管破坏有关。

放疗晚期出现内皮异常增生、微血管血栓,造成干细胞减少,同时伴有组织纤维化、细胞再生,甚至较大血管发生动脉粥样硬化。

辐射促进EGF释放,诱导内皮损伤、血管再生过程,与其它原因产生ROS介导的损伤似乎相同,从NO 和ROS相互作用将阐明放射性损伤的机制。

NO 浓度增高生成ONOO-并大量分解成OH・,加重放疗时ROS引起的组织损伤。

辐射肺表现为肺水肿,继发肺纤维化。

放射性肺损伤可由OH・直接作用或反复放射诱导TN F激活M iNOS酶活性增高,生成高水平NO〔18〕,进而杀伤细胞。

含巯基药物Captopril, Amiforstine清除自由基,使辐射肺组织胶原形成减少,改善内皮功能,减轻肺损伤。

辐射脑破坏血脑屏障,使脑微血管通透性增高〔19〕,其机理与放射性肺炎基本相同。

NO和T NF诱导脑血管硬化,继发神经损伤。

放射性脑缺血,谷氨酸大量释放,刺激NM DA受体、Ca2+通道激活,Ca2+大量内流,激活NOS合成过量NO,导致神经元坏死〔15〕。

NO转化成ONOO-,也起神经毒作用。

心脏辐射表现为急性心功能障碍、慢性心肌病变、冠状动脉硬化。

急性损伤因NO与O・2起反应及NO生成减少所致。

同时辐射诱导T NF- 基因转录增多,iNOS合成的NO与OH・共同造成内皮损伤,其机理可能为原生型NOS(cNOS)活性降低,iNOS活性增高,NO大量生成〔20〕。

放疗晚期因内皮功能严重障碍,NO水平过低,导致血管收缩、代偿性血管扩张和血栓形成,这是放疗并发动脉粥样硬化和肾性高血压的先兆。

肿瘤放疗并发症还有胃肠功能紊乱、前列腺功能低下等,与肠肌层、海绵状神经丛硝基能神经元NOS耗竭有关。

3　影响NO水平的药物
低水平NO使正常组织供血不足,抑制OH ・形成,保护正常组织不受放射性损伤。

若内源性NO为亚药理剂量,增加NO水平的药物可改善组织血供。

高水平NO具有双重性,介导正常组织血管内皮和实质脏器放射性损伤,同时增强辐射对肿瘤细胞杀伤作用。

NO在抗肿瘤治疗中的作用见附表。

3.1　增加NO水平的药物　NO-d是一类在溶液中能释放NO的有机物,共分5种类型: 硝基扩血管药如硝酸甘油、硝普钠和Mo lsido mine,药理特点为需细胞代谢才释放NO,连续使用发生药物耐受; 亚硝基硫醇类:含有半胱氨酸的药物如亚硝基半胱氨酸,其中亚硝基谷胱甘肽抑制血小板聚集,维持组织血液灌流,作为放疗时细胞保护剂〔21〕; Sydnonim ines类,以SIN-1为代表,需氧转化为活性成分,其缺点对乏氧肿瘤细胞无明显作用〔22〕。

亚硝基硫醇类和Sydnonimines类药物的优点为不需代谢即可释放NO,不产生药物耐受。

被亚硝基取代的青霉胺类,典型代表是S-亚硝基乙酰化青霉胺,于水溶液中自然释放NO; 亲核试剂类:NO和亲核物质形成稳定复合物,以DEA/NO和精胺/NO(Sperm ine/NO, SPER/NO)为代表,药物选择性作用于酸性乏氧肿瘤组织,释放NO增多,抗肿瘤细胞增殖〔5〕。

某
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附表　NO在抗肿瘤治疗中的作用
药物或放射的抗肿瘤作用和对正常组织毒性反应NOS亚型分　布NO水平增加
血供增加　改善氧供应(增强放射敏感性)原生型血管
改善化疗效果(促进化疗药物渗透)
DNA损伤修复功能增强　保护宿主诱生型巨噬细胞 血管通透性增加　血供减少诱生型巨噬细胞 缺氧(放射敏感性差)或血管 减少化疗药物渗透
NO水平降低
血供不足　缺氧　(放射敏感性差)原生型血管
缺血　(肿瘤坏死)
DNA损伤修复功能减弱诱生型巨噬细胞放疗晚期正常组织毒性反应
干细胞减少、缺血和纤维化诱生型巨噬细胞 内源性NO减少原生型血管和硝 动脉粥样硬化、心肌病变、脑病、基能神经元 肾性高血压、胃肠功能紊乱、阳萎
些药物直接提高NO水平,Captopril作为血管紧张素转化酶抑制剂,刺激内皮细胞释放NO〔23〕。

清除自由基药物包括captopril、amifo rstine和tem-pol清除ROS,阻止NO和O・2,生成ONOO-, NO灭活减慢,同时减轻ROS对正常组织的损伤。

tem pol是一种稳定的氧化氮自由基,拟SOD 作用,为需氧细胞的放射保护剂,经生物还原成为乏氧肿瘤组织的放射敏感剂〔24〕。

3.2　降低NO水平的药物　底物L-Ar g的类似物显著抑制NOS活性,已发现NOS不同亚型选择性抑制剂。

L-NM M A可逆转IL-2或T NF诱发的低血压。

新型抗肿瘤药tirapazam ine是一种内皮细胞NOS选择性抑制剂,诱发肿瘤组织缺血缺氧,延缓其生长〔25〕。

四氢生物喋呤抑制剂氨甲喋呤减少NO合成。

糖皮质激素抑制蛋白激酶C活性,从而使NOS活性降低。

4　结束语
肿瘤放疗时,NO参与ROS介导恶性肿瘤和正常组织损伤,生理剂量NO维持正常组织必需的微血管血供。

低浓度NO引起组织缺血缺氧,造成肿瘤坏死和正常组织受损,因组织供氧不足,肿瘤对放疗敏感性差。

高水平NO协同增加放疗对肿瘤杀伤和正常组织毒性反应,引起微血管通透性增加,组织灌流量锐减,内皮功能障碍。

采用cNOS和iNOS选择性抑制剂及特异改变肿瘤或正常组织NO水平的药物,明显改善抗肿瘤疗效,保护正常组织免受损伤。

迄今为止,虽然NO和肿瘤治疗、预后关系的研究尚处于起步阶段,但已取得令人鼓舞的结果,改变NO水平的药物作为肿瘤预防和治疗的新途径,可望有良好的应用前景。

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◇国外动态◇
磷酸二酯酶-4抑制剂可能成为新型抗炎药物
细胞内cA M P水平依赖于受体耦联的腺苷酸环化酶和3′,5′-环核苷酸磷酸二酯酶(3′,5′-cy clic nucleo tide pho spho diester ases,P DEs)的调节。

基于分子生物学、生物化学和药理学研究数据,将PDEs分为7个家族,其中PD E3、PD E4和PD E7似在调节各种细胞内cA M P水平上作用更重要。

有趣的是,PDE4抑制剂能明显抑制累及炎症过程的多种细胞的功能。

PD E4抑制剂是一类结构不同的化合物,如Ro lipr am、CP80633、RP73401、R o20-1724、CD P840、CP77059等,它们在多种动物模型上已呈现出良好的抗炎免疫药理作用,如减少L PS诱导的败白症性休克动物死亡数和肾衰,抑制T N F-2的产生;抑制脑脊髓膜炎的脱髓鞘病变并减轻脑损伤;能明显减轻脑和肺部的缺血再灌注损伤;抑制大鼠关节炎并能减轻关节软骨的损伤;且在哮喘或巴金森氏病的动物模型上亦呈现明显作用。

目前所知,PD E4抑制剂的抗炎作用机理主要涉及到: 抑制多种炎症介质/细胞因子的释放; 抑制白细胞的激活(呼吸爆发); 抑制白细胞游走; 抑制细胞粘附分子(CA M)的表达或上调; 诱导产生具有抑制活性的细胞因子(如IL-10); 诱导细胞凋亡; 刺激内源性激素和儿茶酚胺类物质释放。

一些P DE4抑制剂曾经进入Ⅰ期临床试验,但由于散发性副作用较重而终止研究。

目前两个选择性较强的PD E4抑制剂RP73401和SB207499正作为治疗哮喘药进行Ⅱ期临床试验,LA S31025已进入Ⅲ期临床试验。

晚近研究表明,PDE4有4种亚型,即PDE4A～D。

选择性PDE4亚型抑制剂的开发将有可能增强疗效而减少不良反应。

(魏伟　安徽医科大学临床药理研究所,合肥230032)
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