慢性肾功能衰竭微炎症状态的研究概况

慢性肾功能衰竭微炎症状态的研究概况
微炎症状态与CKD的心血管疾病、营养不良、贫血等多种并发症的发生及发展关系密切，是导致患者高死亡率的一个重要因素。

因此加强对微炎症状态的研究可保护残余肾功能、减少并发症、改善微炎症状态、提高患者的生活质量、降低患者死亡率，现综述CKD微炎症状态的进展。

标签：慢性肾衰竭；微炎症状态；概况
慢性肾功能衰竭（CKD）是各种慢性肾脏疾病或累及肾脏的系统性疾病所引起慢性肾功能减退的一种病症。

CKD患者普遍存在微炎症状态[1]，并且微炎症状态与CKD患者多种并发症的发生发展关系密切，是导致患者高死亡率的一个重要因素。

因此加强对微炎症状态的研究具有重要意义，现将近来其研究进展综述如下。

1 慢性肾功能衰竭与微炎症反应的关系
微炎症反应是指机体在各种补体、微生物、免疫复合物、内毒素刺激下，以单核巨噬细胞激活，促炎症因子释放为中心的炎症反应，表现为全身循环中炎症标志蛋白及炎性细胞因子持续低度升高[2]。

尽管患者没有明显的临床症状，但有学者研究发现循环中高水平的C-反应蛋白（CRP），肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等因子能够与受损的肾组织细胞结合并沉积于包括肾小球、肾小管间质、管周微循环的肾组织中，具有活化损伤肾固有细胞的作用，从而升高血管紧张素系统活性，上调转化生长因子-β（TGF-β）表达，致细胞外基质（ECM）成分的过度沉积，具有促纤维化作用。

因此CKD患者普遍存在的慢性炎症反应与肾功能下降程度密切相关，微炎症的程度是预示CKD预后的可靠指标，参与CKD病情的恶性发展，是影响预后的独立危险因素[3]。

2 慢性肾功能衰竭微炎症状态的检测指标
慢性肾衰竭微炎症状态的诊断主要依靠血中微炎症指标的检测，微炎症检测指标主要包括急性时相反应蛋白和单核细胞衍生的细胞因子，前者分为正性急性反应蛋白和负性急性反应蛋白；后者则包括肿瘤坏死因子类、白细胞介素类等。

其中CRP、TNF-α、白细胞介素6（IL-6）、血清白蛋白（ALB）是目前公认的最敏感炎症标志指标。

2.1 CRP
CRP半衰期短，反应快，是一种环状五聚体，最新研究[4]发现肾脏是机体中继肝脏之后第二个被发现能合成分泌CRP的器官，CRP循环浓度在机体细胞因子介导下对组织损伤和感染产生反应时快速升高。

CKD时循环中高水平的CRP可上调肾小管上皮细胞（CD320）受体的表达，CD320活化可触发单核细胞、中性粒细胞和内皮细胞血管平滑肌的促炎症反应。

因此，CRP不仅反映体内炎症的活动程度，也标志机体
存在细胞因子的激活，其升高幅度与感染的程度呈正相关，并且CRP不仅受TNF-α，IL-6等细胞因子的调节和诱导，其本身也是一种促炎症介质而主动参与了炎症过程本身，大量研究又证明低水平的CRP升高与心梗、中风及外周血管疾病的未来危险性有关，并且是独立的危险因素，监测CRP可作为此类事件发生的预测指标[5]。

2.2 TNF-α
TNF-α作为内源性致热原，具有积聚炎症细胞的作用，能促进炎症的发生与发展，对肾间质的纤维化产生影响[6]。

而肾脏TNF-α主要由肾间质中浸润的巨噬细胞，肾小球系膜细胞和小管上皮细胞产生，肾TNF-α参与了肾小管间质的损伤过程，刺激间质成纤维细胞增殖和细胞外基质的积聚，促进肾小管萎缩，间质纤维化和小管周围毛细血管丧失的发生及发展[7]。

Nicholas等[8]发现TNF-α可通过TGF-β的中心调节产生作用，两者共同促进肾间质纤维化。

2.3 IL-6
IL-6可介导炎症和应激反应，是由多种不同细胞产生的多功能细胞因子，自身还可作为系膜细胞自分泌生长因子，明显刺激肾脏系膜的增生、肥大及细胞间质成分与释放、诱导系膜细胞（MC）生成其他细胞因子相互作用，进而加速肾脏的病理损害，导致纤维化[9]。

临床研究发现IL-6水平的升高与CKD患者病死率成正相关。

2.4 ALB
ALB的合成不仅受到营养状况的影响，是营养状态标志物，还能反映炎症细胞因子的活化程度。

炎症细胞因子的过度活化，致白蛋白合成降低和分解增加，抑制ALB生成。

Stenvinkel等[10]发现微炎性反应状态与慢性肾衰时营养不良、贫血、心血管等多种并发症的发生及发展密切相关，故检测ALB能一定程度上反映慢性肾衰竭微炎症状态。

钟春梅等[11]研究发现慢性肾衰竭微炎症状态与ALB成负相关性。

3 慢性肾功能衰竭微炎症状态的形成机制
3.1 蛋白质合成后的修饰因素
CKD时期蛋白质合成修饰和代谢产物丙二醛（MDA）、糖基化终末产物（AGE）及晚期氧化蛋白产物（AOPP）在体内过度聚积，刺激单核细胞合成、并激活核因子NF-κB，释放大量促炎性细胞因子如IL-1、IL-6、TNF-α等，促发细胞炎症效应。

并同时激发中性粒细胞，致更强的氧化应激，形成CRF的全身微炎症状态。

3.2 肾脏自身因素
肾脏是兼有产生和排泄细胞因子的器官，现代研究证实肾小管上皮细胞不仅是一种肾脏组织细胞，同时肾小管上皮细胞具备免疫细胞的潜质，活化的肾小管上皮细胞可以作为抗原呈递细胞表达粘附因子，释放炎症介质、化学趋化因子、细胞因子、生长因子从而主动参与小管间质局部的免疫炎症反应[12]，因此慢性肾功能衰竭是微炎症状态产生的最基本原因。

CKD时体内血管紧张素II（AngII）分泌增加及排泄障碍，Ang II可以自分泌和旁分泌的形式参与组织微炎症和修复反应，其既可导致ATI受体调节核因子NF-κB活性增高，介导微炎症反应，又可刺激单核细胞释放趋化因子（Mcp-1）、细胞因子TNF-α、CRP等引起慢性微炎症致CRF的进展加快。

3.3 氧化应激因素
CKD患者由于体内活性氧产生过多、机体抗氧化能力不全及透析过程中生物不相容性及某些抗氧化物质、锌、维生素、硒等丢失、氧自由基的清除机制损伤等因素，致产生较强的氧化应激反应，氧化应激是细胞内信号传导途径的刺激因子，可以活化炎症反应的关键转录因子核因子κB因子，并上调化学因子如（MCP-1）的表达，刺激单核细胞产生大量促炎性细胞因子。

3.4 其他
脂质代谢异常、高容量负荷、充血性心力衰竭、长期反复的隐匿性感染、代谢性酸中毒等都能不同程度的促进微炎症发展，致慢性肾衰竭普遍存在慢性微炎症反应。

4 慢性肾衰竭微炎症状态的并发症
4.1 微炎症状态与贫血
贫血是CKD患者生活质量及高死亡率的重要原因之一，微炎症因子可通过多种途径抑制EPO的活性，影响红细胞的生成，加强外周红细胞的清除及对外源性红细胞生成素的抵抗。

炎症状态还可干扰铁代谢，导致生理性铁缺乏并增加体内铁的消耗。

4.2 微炎症状态与营养不良
营养不良是导致多种并发症并威胁患者长期生存率和生活质量的常见问题13]，于俊生等[14]发现CKD微炎症状态与营养不良有一定相关性。

微炎症状态导致营养不良的机制主要是引起肌肉蛋白质代谢增强，肌肉和脂肪体积下降，抑制肝脏对白蛋白m RNA的表达，减少白蛋白的合成，同时增加白蛋白的分解。

营养不良分为两种：Ⅰ型单纯性营养不良、Ⅱ型炎症相关性营养不良。

Ⅰ型营养不良发病主要原因是低蛋白饮食及摄入能量的减少，与CRF本身相关，其特点是蛋白质代谢降低，血中炎症细胞水平不增高，血中白蛋白适量降低；Ⅱ型
营养不良患者血清炎性细胞因子及CRP水平增高，蛋白质代谢增加，白蛋白呈显著降低状态，血清白蛋白<35g/L时多以Ⅱ型为主，但临床中CKD患者的营养不良多为混合性存在。

4.3 微炎症状态与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是CKD患者最重要的并发症，Foley [15]发现CKD患者动脉粥样硬化的发生率较同一年龄人群高5～10倍，发病年龄提前至30～40岁，大量前瞻性研究肯定了炎症标志物在CKD竭特别是在终末期肾病患者心血管危险度及死亡率方面的独立预测价值。

现代研究[16]发现长期的微炎症状态可以改变血管内皮细胞的结构和功能，并且长期微炎症状态可是纤维蛋白原和脂蛋白等促动脉粥样硬化形成蛋白的浓度增高。

因此动脉粥样硬化实质上是一个慢性炎症的过程，是血管内皮细胞对损伤因子的反应和修复过程[17]，特别是慢性肾功能衰竭患者持续微炎症状态的标志物CRP直接参与CKD患者动脉粥样硬化的加速发展，与脂质代谢、动脉粥样硬化间存在明显相关性，是炎症与动脉硬化之间的桥梁[18]，并且CRP可能是CKD并发心血管事件的独立危险因素。

5 微炎症状态的治疗及干预措施
微炎症状态与CKD多种并发症的发生、发展关系密切，为CKD的临床治疗，提高患者生存质量，减少病死率提供了新思路。

因此如何减轻和控制CKD 患者的微炎症状态，引起了众多学者的关注和重视，并在临床治疗及药物研究中取得较好的成果。

5.1 ACEI及ARB类药物
ACEI和ARB是经典的肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统阻滞剂。

能阻断Ang II生物效应，由于Ang II本身就是一个致炎因子和纤维化因子，因此ACEI及ARB类药物对微炎症状态有治疗作用。

张芬等[19]发现厄贝沙坦可与过氧化物酶体增殖物激活受体结合，调节吞噬细胞的功能，并阻滞C-C趋化因子2b型受体，干扰其在炎症部位招募单核细胞，显著改善尿毒症维持性血液透析患者微炎症状态。

郭利平等[20]研究发现替米沙坦降压的同时可减轻炎性反应，延缓肾功能损害。

5.2 他汀类药物
他汀类药物能减弱炎症细胞向版块内的趋化和聚集，抑制巨噬细胞可溶性细胞间粘附分子，减少类异戊二烯前体物质甲醛戊酸的生物转换，下调IL-6的合成，阻断CRP生成[21]。

张祖隆等[22]研究发现辛伐他汀能降低hsCRP、TNF-α、IL-6、TC、TG、LDL的水平，升高HDL，明显改善患者脂质代谢和微炎症状态。

5.3 噻唑烷二酮类药物
噻唑烷二酮类药物作为胰岛素增敏剂广泛应用于2型糖尿病的治疗，但最近研究[23]发现噻唑烷二酮类药物可抑制单核细胞及NF-κB的活化，并抑制单核细胞和系膜细胞分泌IL-6、IL-1及TNF-α，降低CRP，能一定程度上改善微炎症状态。

5.4 左旋卡尼丁（肉碱）类药物
左旋卡尼丁为长链脂肪酸，是人体本身含有的一种天然氨基酸派生物，存在于人体的每一个细胞中，主要功能为促进脂质代谢，其进入线粒体进行氧化，可纠正能量代谢，调节血氧浓度，并产生心肌、骨骼肌及其他代谢所必需的能量。

现代研究[24]证实左旋卡尼丁可调整由前炎症因子和氧化应激造成的特异性胞内信号传导级联的激活，降低血中CRP浓度及微炎症状态，并提高细胞对慢性炎症和氧化应激的防御功能。

临床上补充外源性L-肉碱可降低血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，明显改善患者营养不良、贫血、动脉粥样硬化等并发症[25]。

5.5 其他
靶向性抗细胞因子抗体如抗TNF-α抗体等治疗是将来控制微炎症最有希望的治疗措施，但价格昂贵，尚不能普遍应用于临床。

6 结语
现代研究认为CKD不但是机体针对肾功能进行性衰竭所产生的一系列复杂的细胞、生化反应，而且还是一个以细胞因子驱动的、以促氧化过程为特征的全身性的慢性炎症状态。

因此如何减轻和控制慢性肾功能衰竭患者的微炎症状态是治疗慢性肾功能衰竭及防治其多种并发症的关键，但对CKD微炎症状态的发生机制仍处于动物实验阶段，故应加强对CKD微炎症状态的研究，为临床治疗提供新的思路。

[参考文献]
[1] Panichi V，Migliori M，De Pietro S，et al.C-reactive protein as a marker of chronic inflammation in uremic patients[J].Blood Purif，2000，18（3）：183-190.
[2] Schmig M，Eisenhardt A，Ritz E.The micro inflammatory state of uremia[J].Blood Purif，2000，18（4）：327.
[3] 叶运清.终末期肾病微炎性反应状态和动脉粥样硬化的关系[J].华肾病杂志，2004，20（3）：173.
[4] Jabs WJ，Logering BA，Gerke P，et al.The kidney asa second site of human C-reactive protein formation in vi-vo[J].Eur J Immunol，2003，33：152.
[5] Wen XY，Huang YL，Xue L，et al.Clinical significance of C- reactive protein，nitric oxide and interlenkin- 6 in patients with coronary heart
disease[J].China Kournal Modern Medicine，2003，13（1）：69-70.
[6] 鞠晓华，王炳元.酒精性肾间质纤维化[J].现代医药卫生，2004，20 （7）：512.
[7] 刘江，梁华，杨敏.肾纤维化及-7干扰素的治疗[J].中国临床医学，2004，11（3）：455.
[8] Nicholas SB.Advances in pathogenetic mechanisms of diabetic nephropathy [J].Cell-mol Boil （noisy-le-grand），2003，49（8）：1319.
[9] 李玲，邹万忠.肾小管损伤时内皮素1、肿瘤坏死因子ā的表达及其对离体肾间质成纤维细胞的影响[J].中华病理学杂志，1999，28（6）：445.
[10] Stenvinkel P，Alrestrand A.Inflammation in end-stage renal disease：sources，consequences，andtherapy[J].Seminarsin Dialysis，2002，15（5）：329-337.
[11] 钟春梅，陈明.慢性肾衰竭肾功能衰竭期患者微炎症状态与血清白蛋白的关系[J].四川医学，2005，26（12）：1450-1451.
[12] Van kooten C，Daha MR. Cytokine cross-talk between tubular epithelial cells and interstitial immuno competent cells[J].Curr Opin Nephrol Hyperters，2001，10（1）：55.
[13] 郑智华，马祖等.血液透析患者营养状态与生存质量关系研究[J].中国血液净化，2005，4（4）：187-190，230.
[14] 于俊生，李建英，刘先英. 慢性肾衰竭营养不良患者微炎症状态与中医辨证分型的关系[J] .中国中西医结合肾病杂志，2009，10（9）：802-804.
[15] Foley RN，Parfrey PS，Sarnak MJ.Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease[J].Am J Kidney Dis，1998，32（5）：112.
[16] 丁德良，郑国俊，李环波，等.尿毒症非透析患者微炎症状态与动脉粥样硬化的关系——附60例报告[J].新医学，2006，37（7）：466-468.
[17] Santoro A.Mancini E.Cardiac effects of chronic inflammation in dialysis patients [J].Nephro Dial Tranpa Int，2002，17（supp18）：S10-S15.
[18] Rattazzi M，Puato M，Faggin E，et al.New markers of accelerated atherosclerosis in end-stage renal disease [J].Review J Nephrol，2003，16（1）：11- 20.
[19] 张芬，邱志亮.厄贝沙坦对维持性血液透析患者微炎症状态的影响[J].中国新药杂志，2008，17（24）：2147-2149.
[20] 郭利平，谭小强.替米沙坦对高血压患者胱抑素及C反应蛋白的影响[J].医药导报，2010，29（1）：46-48.
[21] 吴凌慧.氟伐他汀对终末期肾病患者微炎症状态作用的临床疗效观察[J].海峡医学，2009，21（11）：150-152.
[22] 张祖隆，王蕴倩. 辛伐他汀对维持性血液透析患者炎症因子的影响[J].现代预防医学，2011，38（4）：773-774，776.
[23] 张敏，李红.格列酮类药物的肾保护作用研究进展[J].国际泌尿系统杂志，2006，26（3）：391-394.
[24] 邬碧波，张黎明，洪鹰.左旋卡尼丁治疗维持性血液透析患者微炎症状态的初步研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2006，7（7）：398-401.
[25] 梁碧琴. 左旋肉碱对腹膜透析患者微炎症状态的影响[J].临床肾脏病杂志，2009，9（3）：119-121.。