药物合成反应第一章卤化反应

一 不饱和烃卤加成反应 •1.卤素对烯烃的加成
•(加成 )
F2:加成反应激烈，副产物多，实用性小; I2:C-I键不稳定，易消除，不实用; Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且活泼
程度适中，反应相对易控制; Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。
• （2）反应机理 • 以anti为主，但比例影响因素较多
• （3）影响因素 • ①烯烃结构影响
•
对向（anti）
X=H
88%
•X=OCH3 63%
同向（syn） 12%
37%
(MeO的供电子作用) •(稳定性)
• 当双键上有Ph基时,同向加成比例增加,(使C 离子稳定) C -- C单键来得及旋转，按三圆 环过渡态进行的可能性减小。
• 如果一个反应涉及到一个不对称碳原子上的一根键的变 化，则将新键在旧键断裂方向形成的情况称为构型保持，而 将新键在旧键断裂的相反方向形成的情况称为构型翻转。这 种构型的翻转也称为Walden转换。在SN2反应中，得到构型 翻转的产物。
SN1特点
• 活性中间体C+； • 两个过渡态； • 产物可外消旋化； • 易重排； • 反应速度只与反应物有关； • 立体化学常常是判断SN1、SN2的标志；
•Y•+
• 碳正离子机理进行的过程可表述如下：试 剂首先解离成离子，正离子与烯烃反应形成碳 正离子，这是决定反应速率的一步，π键断裂 后，C—C键可以自由旋转，然后与带负电荷 的离子结合，这时结合有两种可能，即生成顺 式加成与反式加成两种产物。
•（4）三分子过渡态机理（反式加成）
•EY
•YE
• 实际上，三分子碰撞几率小。一般认为， 先形成p络合物，然后再与另一分子反应
• 自由基反应包括链引发、链转移、链终止三个阶 段。链引发阶段是产生自由基的阶段。由于键的均 裂需要能量，所以链引发阶段需要加热或光照。链 转移阶段是由一个自由基转变成另一个自由基的阶 段，犹如接力赛一样，自由基不断地传递下去，像 一环接一环的链，所以称之为链反应。链终止阶段 是消失自由基的阶段。自由基两两结合成键。所有 的自由基都消失了，自由基反应也就终止了。
SN2特点
• 新键的生成和旧键的断裂同时进行； • 瓦尔登反转； • 一个过渡态； • 反应速度与反应物及试剂均有关；
SNi
二、自由基反应机理
• 1. 自由基加成
• 日光或过氧化物存在下，烯烃和HBr加成的取向正好和 马尔科夫尼科夫规律相反。例如：
• •
•？
• 链引发 • 链增长
RO:OR —→ 2 RO· RO·＋HBr —→ ROH＋Br·
•反应机理
•链引发 •链增长
•链终止
•H= 7. 5kJ/mol Ea=16.7 kJ/mol • H= -112. 9 kJ/mol Ea=8. 3 kJ/mol
•第二节 不饱和烃的卤加成反应
• 和卤素的加成反应 • 不饱和羧酸的卤内酯化反应 • 和次卤酸(酯)的加成反应 • 和N-卤代酰胺的加成反应 • 和卤化氢的加成反应
（2）亲电取代
① 芳烃卤代
•
•芳环上的氢被亲电试剂取代的反应称为芳香亲电取代反应
•苯环亲电取代反应的一般模式
•亲电试剂
•p -络合物
•-络合物
•-络合物的表达方式
•+ H+
•共振式
离域式
•反应机理
• + -
• + -
• + -
②羰基a位卤代： 羰基化合物在acid、base催化下形成烯
•（1）环正离子中间体机理（反式加成）
• 环正离子中间体机理表明：该亲电加成反应 是分两步完成的反式加成。首先是试剂带正电荷 或带部分正电荷部位与烯烃接近，与烯烃形成环 正离子，然后试剂带负电荷部分从环正离子背后 进攻碳，发生SN2反应，总的结果是试剂的二个 部分在烯烃平面的两边发生反应，得到反式加成 的产物。
源自文库（2）离子对中间体机理（顺式加成）
• 按离子对中间体机理进行的过程表述如下： 首先试剂与烯烃加成，烯烃的π键断裂形成碳正离 子，试剂形成负离子，这两者形成离子对，这是 决定反应速率的一步，π键断裂后，带正电荷的 C—C键来不及绕轴旋转，与带负电荷的试剂同面 结合，得到顺式加成产物。
•（3）碳正离子中间体机理（顺式加成） （反式加成）
• 自由基反应（苄位、烯丙位卤代，羧基、 重氮基卤置换）
•第一节 卤化反应机理
• 一、电子反应机理 • 1.亲电反应 （1）亲电加成
• 通过化学键异裂产生的带正电的原子或基团进攻 不饱和键而引起的加成反应称为亲电加成反应。
• 亲电加成反应可以按照“环正离子中间体机理” 、“碳正离子中间体机理”、“离子对中间体机理”和“ 三中心过渡态机理”四种途径进行。
药物合成反应第一章卤 化反应
2020年7月27日星期一
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•目录
第一章 第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章
卤化反应 烃化反应 酰化反应 缩合反应 重排反应 氧化反应 还原反应
第一章 卤化反应
有机化合物分子中引入碳—卤键 的反应。包括: 亲电加成、亲电取 代、亲核取代及自由基反应（从 机理上考虑）
•甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr •氯苯磺丙脲 t1/2 33hr
•5-氟尿嘧啶 •诺氟沙星
•溴苯那敏 •胺碘酮
• Introduction
• 目的： • 制备含卤素有机物 • 官能团转化
• 引入卤素作为保护基、阻断剂，提高化学 选择性和区域选择性
• 机理：
• 亲电加成（不饱和烃和卤素加成） • 亲电取代（芳烃和羰基a位卤代） • 亲核取代（醇羟基、羧羟基等的卤置换）
• 链终止
• 2. 自由基取代
烯丙位卤代、羧酸脱羧卤置换、芳香重氮盐卤置换
• 链引发
• 链增长
• 链终止
•自由基取代反 应
• 有机化合物分子中的某个原子或基团被 其它原子或基团所置换的反应称为取代反应。 若取代反应是按共价键均裂的方式进行的，即 是由于分子经过均裂产生自由基而引发的，则 称其为自由基型取代反应。
醇，易和亲电的卤化剂反应。 -p 超共轭使氢活泼，易卤代
③炔烃的卤代： 酸碱反应 sp杂化
• 2. 亲核反应：亲核取代
•醇羟基、羧羟基、卤化物卤素交换、磺酸酯卤置 换均属于亲核取代反应机理。
• 只有一种分子参与了决定反应速率关键步骤的亲核取代反 应称为SN1 反应。在SN1反应中，得到构型翻转和构型保持 两种产物。