肿瘤的侵袭转移机制

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（二）LN受体（LN—R）
肿 瘤细胞只有通过基底膜才能产生浸润与转移。 LN是基底膜的重要组成部分，肿瘤细胞通过其表面 的LN-R与基底膜中的LN结合而穿过基底膜。 其高表达与乳癌，肺癌，结肠癌等许多肿瘤的 浸润转移能力呈正相关。
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（三）CD44及其变体
也称为Hermes抗原，H-CAM、Pag-1抗原，细 胞外基质受体Ⅲ（ECM-Ⅲ）。 CD44V1-10，分子量约85-160KD，目前研究较 多的是CD44v6。 CD44是一种淋巴细胞表面的归巢（homing） 受体，在多种高转移性癌中高表达。CD44原为淋 巴细胞和小静脉内皮细胞有关的分子，CD44阳性 的肿瘤细胞也可能因此获得淋巴细胞的伪装，更 易进入淋巴结形成转移。
结直肠癌 黑色素瘤 结肠癌
减少 增加 增加
增加 增加 增加
淋巴瘤 乳腺癌、结直肠癌、肺癌
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1、钙粘蛋白（Cadherin）
钙粘蛋白是钙依赖性跨膜糖蛋白，是一组依赖细 胞外Ca2+的CAM，介导Ca2+依赖性细胞间粘附，通 过同类或同分子亲和反应相结合。钙粘蛋白参与建 立和维持细胞间连接，可能是最重要的形成细胞间 联系的细胞粘附因子之一。 已克隆了4种钙粘蛋白，一级结构相似，由723748个氨基酸组成，每个钙粘蛋白分子包含一个信号 肽，一个含三个重复结构的细胞外区，一个跨膜锚 定作用的高疏水区，还有一个较长的胞内尾部。不 同组织不同种族之间钙粘蛋白的同源性为50-60%。
肿瘤侵袭与转移 Invasion and Metastasis
恶性肿瘤为什么会侵袭与转移？ 过程中有无标记？ 能否预防？
问题解答最终将是从肿瘤转移的分子机制中寻 找。瘤细胞侵袭转移的过程是瘤细胞与宿主细胞 之间相互作用的连续过程，这个过程是复杂、多 步骤的。
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肿瘤转移 (tumor metastasis) 是指肿瘤细胞脱离原 发生长部位, 通过各种途径的转运, 在机体内远离原 发部位的器官 / 组织继续增殖生长, 形成同样性质肿 瘤 (转移瘤) 的过程. 在原发部位生长的肿瘤称为原 发瘤（primary tumor）,在远隔部位生长的肿瘤称为 转移瘤(metastatic tumor). 肿瘤转移是恶性肿瘤最显著的生物学特性之一, 是临床 肿瘤病人的主要死因.
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2、肿瘤细胞表面电荷增加
瘤细胞表面电荷增加时瘤细胞间的排斥力增大， 促使瘤细胞从瘤体上脱落。瘤细胞表面电荷大小可以 通过电泳速度表现出来。细胞电泳率的大小与转移呈 负相关。所以细胞电泳速度被认为是筛选不同浸润和 转移潜能瘤细胞的初筛标记。 此外溶解性酶的释放，细胞间隙压力的增加，也 有利于瘤细胞从瘤体上脱落下来。
⑤ 在循环中运行逃避免疫系统识别与破坏；
⑥ 到达继发部位后，在有新生血管形成的前提 下增殖，形成转移灶。
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肿瘤转移的主要途径
淋巴道转移：
淋巴道转移是癌转移的重要途径，少数肉瘤如滑膜肉瘤、恶性 纤维组织细胞瘤也可发生淋巴道转移。淋巴道转移与淋巴引流 的方向相同，但少数情况下也可发生跳跃转移或逆行转移。 瘤细胞侵入淋巴管，随引流淋巴液进入局部淋巴结，先聚集在 淋巴结边缘窦，逐渐累及破坏整个淋巴结，并可进一步转移到 下一站引流淋巴结，最终经胸导管进入体循环。受累的淋巴结 肿大、变硬、互相粘连成团，切面灰白而干燥。显微镜下淋巴 结结构被破坏，出现数量不等的肿瘤细胞，严重者整个淋巴结 被肿瘤组织取代。
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第一节 瘤细胞同质型粘附下降
同质型（homotypic）粘附是指同种细胞间的粘附，主 要由存在于细胞表面的粘附分子（cell adhesion molecule CAM）所介导。
同质型粘附下降，促进肿瘤细胞从瘤体上脱落，所以 CAM在肿瘤浸润和转移中起重要作用。
CAM 是指由细胞合成并组装与细胞表面或分泌至胞外基质 可存进细胞粘附的一类分子。介导细胞之间或细胞与胞外 基质之间的选择性粘附，在机体的发育、形态发生、炎症 反应、凝血和维持组织结构完整性起着重要作用。
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粘附因子 整合素 a2b1 a4b1 a5b1 a7b1 a6b1 钙粘蛋白 E-钙粘蛋白 免疫球蛋白超家族 DCC ICAM-1 CEA 其他因子 选择素 CD44 粘蛋白受体
相关肿瘤 乳腺癌、肺癌 黑色素瘤 乳腺癌、小细胞肺癌 黑色素瘤 结肠癌 乳腺癌、头颈肿瘤
变化趋势 增加或减少 增加 减少 增加 增加 减少
纽蛋白
踝蛋白
桩蛋白
Regulation of intracellular signalling by integrins
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Integrin binding to ECM ligands prevents apoptosis 失巢凋亡anoikis
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表达可随肿瘤转移的不同阶段而改变。如在转移 早期，某些整合素（如FN受体、α5β1）表达减弱或功 能丧失，导致肿瘤细胞间及肿瘤细胞与ECM间的粘附 作用降低而易于从瘤体脱落；而当肿瘤细胞进入循环 系统后，瘤细胞表面某些整合素分子如α2β1（胶原 /LN受体）表达增强，促进了与血管内皮细胞间的粘 附，有助于转移灶的最终形成。
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上皮性肿瘤的整合素表达也有异质性，分化差 的肿瘤中一些整合素亚单位（尤其是胶原、LN结 合亚单位α2、α3、α6）表达下降。在许多研究中发 现基底膜完整性与整合素表达之间存在一定关系， 浸润性肿瘤基底膜缺乏完整性，与基底膜结合的整 合素（如α6）趋于不表达；胶原的α2/β1在正常乳腺 细胞中有较强表达，而在浸润性乳腺癌中表达明显 下降 。α5β1主要在乳腺癌和小细胞肺癌中表达。 α6β主要在结肠癌中表达。
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钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合， 这种粘附反应是利用其细胞外结构中“组-丙-颉” （HAV）序列来识别和介导的，钙粘蛋白的功能依赖 于胞浆内结构与细胞骨架元件之间的作用。但这种作 用是间接的与三种胞浆连锁蛋白（catenin）αβγ 结合，这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带 (zonule adherin)上，参与连接的形成与稳定。 钙粘蛋白也是重要的形态分子，E-Cad作用于 形成完整的上皮层，P-Cad则在基底层起作用，这些 钙粘蛋白的存在对于保持上皮和内皮结构很重要，其 表达改变将导致细胞-细胞间正常连接完整性的丧失。
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CD44是一种多功能的跨膜透明质酸受体,介导细胞与细 胞间，细胞与ECM间的相互作用.
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胞膜外区:是CD44分子发挥生物学 功能的重要结构，在此区域， CD44分子信号肽的氮末段功能区 （糖基化位点和硫酸软骨素连接位 点）能够连接胞外基质及基底膜的 透明质酸，从而调节细胞的运动及 形态； 跨膜区:由21个疏水氨基酸组成； 胞浆区:部分可作为蛋白激酶C （PKC）的底物被磷酸化，参与信 号传导过程。
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瘤细胞转移步骤：
① 肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；
② 肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型 粘附增加； ③ ECM降解；肿瘤细胞与ECM中大分子作用， 分泌蛋白降解酶类降解 ECM成分，形成肿瘤细胞移 动的通道，并以此为诱导血管生成的基础； ④ 肿瘤细胞运动性增强在粘附降解的过程中移 动，穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；
整合素与相邻细胞上或ECM中相应配体相结合， 介导细胞间以及与ECM间的粘附作用，参与细胞信 号传导及影响细胞的运动。在细胞生长、分化、形 成连接和维持极性等方面起重要作用。
在整合素配体中多含有RGD（精氨酸-甘氨酸-天 冬氨酸）序列，这一序列是整合素的结合位点。
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根据作用方式分三类：
① 介导细胞与ECM的粘附反应：α4/β1、α5/β1、 αV/β1均可与FN相结合；αV/β3、αV/β5可与LN相 结合，αV/β3还可与纤维蛋白原结合 ② 介导细胞-细胞间粘附反应：αL/β2（LFA-1）的 配体是ICAM-1，αM/β2（MAC-1）的配体是 ICAM-1、C3bi、Endotoxin; α4/β1的配体是 VCAM-1。
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整合素分子结构或表达水平的改变与肿瘤细胞浸 润转移行为密切相关。并且在各种不同的瘤细胞中 表达频率不同，如： α4β1、α1β1、α2Bβ3主要在黑色素瘤中表达；浸润性黑 色素细胞瘤β3亚单位表达上升；在黑色素细胞生长过 程中VLA-4整合素增加，α6亚单位表达下降。 N胶质细胞瘤、恶性星形细胞瘤的VN-R、αv/β3表达 增加。当N母细胞瘤有αv/β3、α4/β1、α6/β4表达而无Nmyc原癌基因表达时肿瘤预后较好。
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血道转移：
血道转移是肉瘤转移的重要途径，部分癌如肾细胞癌、肝细胞 癌、肺癌以及其它癌的晚期也发生血道转移。肝、肺是两个血 道转移的主要靶器官。
种植性转移：
体腔内器官的肿瘤累及到器官的表面时，瘤细胞可脱落并种 植到体腔各器官的表面，形成种植性转移瘤。腹腔、胸腔最 常受累，心包腔、蛛网膜下腔亦可受累。常在浆膜面形成多 数转移结节，很少侵入器官的深层，并常伴血性积液，积液 内可查到肿瘤细胞。
③ 既介导细胞-细胞又介导细胞-ECM的粘附反应： VLA-4及αM/β2。
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wenku.baidu.com
List of Integrin Receptors and Their Ligands
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纽蛋白（黏着 斑蛋白、联结 蛋白 VCL）： 连接肌动蛋白 与质膜 踝蛋白 （Talin）： 膜下的一种细 胞骨架蛋白 桩蛋白 （Paxillin） 聚焦粘附激酶 （FAK） 引起细胞膜磷 脂酰肌醇代谢， 将细胞外信号 转导到胞质核 糖体合成基因 转录所需的蛋 20 白质。
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Biawy报道67%舌鳞癌E-Cad表达下降。E-Cad（-） 者淋巴结转移发生率远高于E-Cad（+）者。以携带 E-Cad mRNA的质粒转染高侵袭性的癌细胞，可使其 侵袭性消失。因此认为E-Cad是一种抑制侵袭转移的 因子。 然而并非所有肿瘤的转移都与E-Cad表达呈负相 关。Gunji N等报道E-Cad表达与原发性胰腺癌肝转移 不存在显著关系。
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第二节
瘤细胞异质型粘附的增加
异质型（heterotypic）粘附是指瘤细胞与宿主 细胞，或宿主基质的粘附。瘤细胞脱离瘤体，浸润 到基底膜或穿过基底膜遭遇宿主基质和宿主细胞， 这一过程就是异质型粘附的过程。这一过程有利于 瘤细胞穿过基质、基底膜的血管壁，有利于瘤细胞 在血管内聚积。
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（一）整合素（Integrin）
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目前认为与肿瘤浸润、转移关系最密切的是 E-Cad。 许多研究证实E-Cad与肿瘤浸润、转移呈负相关，可能 由于E-Cad能促进瘤细胞的同质型粘附不易使瘤细胞从 瘤体上脱落。 在很多肿瘤组织中呈低表达、不均匀性表达、甚 至表达缺失状态，其表达强度往往随着肿瘤分化程度 的降低而下降。 表达下调是多种上皮源性恶性肿瘤如乳腺癌、头 颈部鳞癌、妇科肿瘤等发生淋巴结转移的重要原因之 一。
是一组介导异质粘附的细胞粘附分子。
整合素：是一类广泛分布的具有二价阳离子依赖 性的细胞表面糖蛋白。由α/β亚单位通过非共价键相 连的异二聚体，现已发现18种α亚单位和11种β亚单位， 可形成20多种整合素。
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整合素配体：Ⅰ型、Ⅳ型胶原、LN、FN、 Vitronectin 、endotoxin、ICAM-1、VCAM-1。
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根据基因克隆免疫学特征及分布组织不同，将 钙粘蛋白家族分为三个亚类: ①E-Cad：见于成熟上皮细胞; ②N-Cad：成熟神经组织及肌肉组织; ③P-Cad: 起初在胎盘及上皮基底层发现，后来发 现发育过程中在其它组织也有短暂表达。
近来又发现新的亚类，如内皮细胞钙粘蛋白 和桥连粘附蛋白（ desmoglein），以及 V-Cad,MCad,B-Cad，R-Cad,T-Cad等。
硫酸软骨素 连接位点
N-连接的糖 基化位点
连接的糖 基化位点
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CD44的功能：
1）作为透明质酸受体（C-C, C –ECM间的黏附）；
2）为淋巴细胞归巢分子； 3）赋予肿瘤细胞转移潜能； 4）参与正常免疫应答(Tc活动和炎症反应）。
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肿瘤细胞表达CD44刺激肿瘤生长的途径：
1）固定肿瘤细胞，为克隆形成提供病灶场所； 2）肿瘤细胞与基质细胞相互作用产生 EGF 及 VEGF ， 促进肿瘤生长；