病理生理学缺血再灌注损伤必看ppt
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❖ 心脏缺血-再灌注损伤的变化 ➢心功能变化
▪再灌注性心律失常 •发生率约高达80% •以室性心律失常最多
57
功能代谢变化
❖ 心脏缺血-再灌注损伤的变化 ➢心功能变化
▪再灌注性心律失常 ▪心肌舒缩功能降低
*心肌顿抑(myocardial stunning) 再灌注后一定时间内心肌出现 的可逆性收缩功能降低
▪ 促进氧自由基生成 ▪ 线*粒激体活功C能a2+障依碍赖性蛋白酶
干扰氧化磷酸化
ATP生成减少
47
❖ 细胞内钙超载 ➢钙超载引起组织损伤的机制
▪ 促进氧自由基生成 ▪ 线粒体功能障碍 ▪ 激活多种磷脂酶
•胞膜结构破坏 •产生化学介质
花生四烯酸、溶血磷脂
48
❖ 细胞内钙超载 ➢钙超载引起组织损伤的机制
缺血-再灌注损伤
1
缺血-再灌注损伤
概念 原因及条件 发生机制 功能代谢变化 防治的病生基础
2
概念
❖缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)
组织器 官缺血
结构受损 恢复血 功能障碍 流灌注
ischemia injury
结构修复 功能恢复
3
概念
抑脑制水性肿氨和基脑酸细增胞多坏死
60
防治的病生基础
❖减轻缺血损伤，控制再灌条件
➢尽早恢复血流 ➢低压、低流、低温、低pH、
低钠、低钙、高钾灌注
61
防治的病生基础
❖清除自由基
➢低分子自由基清除剂 脂质中：维生素E、A等 水相中：半胱氨酸、维生素C、 GSH、 NADPH等
62
防治的病生基础
❖清除自由基
L-P 交联
CH3-S-
OOH
-SHHS-
-S-S-
磷脂
自由基 OH
OH HOO
OH HO
HOO
HO OH
CH3-SO
脂质 脂肪酸 交联 氧化
29
❖ 自由基的作用
➢自由基的损伤作用
▪膜脂质过氧化增强 •破坏膜的正常结构 •抑制膜离子泵功能 •引起细胞信号转导功能障碍 •促进自由基及活性物质生成 •线粒体受损
Na+ K+
H+ Na+ 正常
37
• 钠泵功能障碍
3Na+ Ca2+
Na+ H+ H+
H+ Na+ 组织缺血
38
• 钠泵功能障碍 •Na+/H+交换蛋白激活
3Na+ Ca2+
Na+ H+
H+
H+ Na+
再灌注
39
• 钠泵功能障碍 •Na+/H+交换蛋白激活 •PKC活化激活Na+/H+
3Na+ Ca2+
53
❖白细胞的作用 ➢白细胞介导再灌注损伤的机制
▪微血管损伤 ▪组织细胞损伤
*白C和内皮C释放活性物质 自由基、蛋白酶和溶酶体酶等
54
机制小结
缺血性损伤
自由基作用
再 灌 钙超载 注
白细胞的激活
再灌注损伤
55
功能代谢变化
局部组织器官功能代谢变化 最常发生的器官是心脏和脑
防治 结56束
功能代谢变化
18
❖ 自由基的作用 ➢氧自由基生成增多的机制
1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 黄嘌呤脱氢酶（XD） 90 Ca 2+依赖性蛋白%水解酶 黄嘌呤氧化酶（XO） 10%
19
缺血
XD
Ca 2+
XO
尿酸
黄嘌呤
O2• 、H2O2
缺血
ATP 分解
次黄嘌呤 O2
再灌注
20
缺血
XD
Ca 2+
XO
尿酸
黄嘌呤
O2• 、H2O2
缺血
ATP 分解
次黄嘌呤 O2
再灌注
21
❖ 自由基的作用 ➢氧自由基生成增多的机制
1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 2. 中性粒细胞产自由基增多
22
中性粒细胞
耗氧量增加
NADPH NADH氧化酶
氧自由基释放
23
respiratory burst
组织缺血
补体和趋化因子
吸引和激活 中性粒细胞 O2 再灌 耗氧量明显增加
Ca2+
钙泵
Ca2+
43
• 细胞膜损伤
膜通透 性增高
Ca2+
ATP
Ca2+
钙泵
Ca2+
44
• 细胞膜损伤 • 线粒体及肌浆网膜损伤
膜通透 性增高
Ca2+
ATP
Ca2+
钙泵
Ca2+
45
❖ 细胞内钙超载 ➢再灌引起钙超载的机制
▪ Na+/Ca2+交换异常 ▪ 生物膜损伤
钙超载
46
❖ 细胞内钙超载 ➢钙超载引起组织损伤的机制
14
❖ 自由基的作用 ➢自由基的概念与分类
自由基（free radical）
氧自由基： O2 • 、OH • 脂性自由基：L•、LO • 、LOO • 其他自由基：Cl • 、CH3 • 、NO •
15
❖ 自由基的作用 ➢自由基的概念与分类
自由基（free radical）
氧自由基： O2 • 、OH • 脂性自由基：L•、LO • 、LOO • 其他自由基：Cl • 、CH3 • 、NO •
▪ 促进氧自由基生成 ▪ 线粒体功能障碍 ▪ 激活多种磷脂酶 ▪ 加重酸中毒
*激活ATP酶
水解高能磷酸盐
49
发生机制
❖ 自由基的作用 ❖ 细胞内钙超载 ❖ 白细胞的作用
50
❖白细胞的作用 ➢再灌注引起白细胞增多的机制
缺血、再灌注
内皮细胞 白细胞激活
粘附分子
膜磷脂 降解
趋化 因子
促进内皮细胞与 白细胞粘附、聚集
8
❖pH反常 （pH paradox）
迅速纠正缺血 组织的酸中毒
组织损 伤加重
9
概念
❖ ischemia-reperfusion injury ❖ oxygen paradox ❖ calcium paradox ❖ pH paradox
10
原因及条件
原因
*各种原因引起缺血后再灌注
➢休克和DIC时疏通微循环 ➢心脏骤停后的心、肺、脑复苏 ➢体外循环下心脏手术 ➢器官移植及断肢再植 ➢冠状动脉阻塞后再通 ➢动脉搭桥术、溶栓疗法
DNA断裂、染色体畸变
33
发生机制
❖ 自由基的作用 ❖ 细胞内钙超载 ❖ 白细胞的作用
34
❖ 细胞内钙超载
钙超载 (calcium overload)
细胞内Ca2+ 过量积聚
细胞结构损伤 功能代谢障碍
35
❖ 细胞内钙超载 ➢再灌引起钙超载的机制
▪Na+/Ca2+交换异常
36
3Na+ Ca2+
❖缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)
组织器 官缺血
结构受损 恢复血 结构功能 功能障碍 流灌注 损伤加重
ischemia
reperfusion
injury
injury
4
概念
❖缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)
缺血的组织器官恢复血液灌注后，损 伤不但没恢复反而进一步加重的现象
11
原因及条件
条件
➢ 缺血时间 ➢ 侧支循环 ➢ 需氧程度 ➢ 再灌注条件
* 高压 、高温 、高ห้องสมุดไป่ตู้H 、 高钠、 高钙
12
发生机制
❖ 自由基的作用 ❖ 细胞内钙超载 ❖ 白细胞的作用
13
❖ 自由基的作用 ➢自由基的概念与分类
自由基（free radical）
外层电子轨道上有单个不配 对电子的原子、原子团和分 子的总称。
➢低分子清除剂
➢酶性自由基清除剂
SOD 、CAT等
_
_
O2. + O2. +
2H+
SOD
H2O2
+
O2
2H2O2 CAT 2H2O + O2
63
防治的病生基础
❖减轻细胞内钙超载
*应用钙拮抗剂 维拉帕米
64
防治的病生基础
❖应用中性粒细胞抑制剂
羟基脲
65
防治的病生基础
❖其他
▪细胞保护剂 牛磺酸、金属硫蛋白 ▪缺血预处理 ▪缺血后处理
5
概念
❖缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)
缺血的组织器官恢复血液灌注后，损 伤不但没恢复反而进一步加重的现象
*反常现象
6
❖氧反常 （oxygen paradox）
低氧液 灌流 损伤含氧液灌流 损伤加重
7
❖钙反常 （calcium paradox）
无钙液 灌流 损伤富钙液灌流 损伤加重
58
功能代谢变化
❖ 心脏缺血-再灌注损伤的变化 ➢心功能变化 ➢心肌能量代谢变化 ATP
➢心肌超微结构变化 基底膜部分缺失，质膜破坏， 肌原纤维结构破环，线粒体损伤
59
功能代谢变化
❖ 脑缺血-再灌注损伤的变化 ➢能量代谢变化 ➢脂氨质基过酸氧代化谢反变应化导致能量生成障碍 ➢组兴织奋学性变氨基化酸减少
细胞内Na+
Na+ H+
Na+ 再灌注
40
• 钠泵功能障碍 • Na+/H+交换蛋白激活
Na+
• PKC活化激活Na+/H+
细胞内Na+
Na+/Ca2+交换 蛋白激活
Na+ Ca2+ H+
Na+ 再灌注
41
❖ 细胞内钙超载 ➢再灌引起钙超载的机制
▪ Na+/Ca2+交换异常 ▪ 生物膜损伤
42
ATP
16
❖ 自由基的作用 ➢自由基的概念与分类
活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS) 1O2、H2O2 、 O2 • 、OH •
17
❖ 自由基的作用
? ➢氧自由基的生成
O2 e_
O2•
O2•
e_+2H+ SOD
H2O2
e_+H+
H2O2 Fe2+ / Fe3+
OH •
H2O
66
防治的病生基础
自学
67
The end
68
NADPH NADH氧化酶
氧自由基释放
24
❖ 自由基的作用 ➢氧自由基生成增多的机制
1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 2. 中性粒细胞产自由基增多 3. 线粒体功能受损
25
组织缺血
线粒体Ca2+
细胞色素氧化 酶系功能失调
再灌注 O2 e_
O2•
26
❖ 自由基的作用 ➢氧自由基生成增多的机制
51
❖白细胞的作用
➢白细胞介导再灌注损伤的机制
▪微血管损伤
• 血液流变学改变
• 微血管口径变小
内皮细胞损伤 管腔狭窄
缩血管物质增多 舒血管物质减少
血管收缩
52
❖白细胞的作用 ➢白细胞介导再灌注损伤的机制
▪微血管损伤 • 血液流变学改变 • 微血管口径变小 • 血管通透性增加
无复流现象 no-reflow phenomenon
1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 2. 中性粒细胞产自由基增多 3. 线粒体功能受损 4. 儿茶酚胺增加和氧化
O2•
27
❖ 自由基的作用 ➢自由基的损伤作用
▪膜脂质过氧化增强 膜脂质过氧化(lipid peroxidation) 自由基同膜脂质不饱和脂肪 酸发生的链式氧化反应
28
跨膜gp 膜表面P
30
❖ 自由基的作用 ➢自由基的损伤作用
▪膜脂质过氧化增强 ▪蛋白质功能抑制
31
跨膜gp 膜表面P
P交联
CH3-S-
OOH
-SHHS-
-S-S-
磷脂
自由基 OH
OH HOO
OH HO
CH3-S-
氨基酸 O
氧化
HOO HO OH
32
❖ 自由基的作用 ➢自由基的损伤作用
▪膜脂质过氧化增强 ▪蛋白质功能抑制 ▪核酸损伤
▪再灌注性心律失常 •发生率约高达80% •以室性心律失常最多
57
功能代谢变化
❖ 心脏缺血-再灌注损伤的变化 ➢心功能变化
▪再灌注性心律失常 ▪心肌舒缩功能降低
*心肌顿抑(myocardial stunning) 再灌注后一定时间内心肌出现 的可逆性收缩功能降低
▪ 促进氧自由基生成 ▪ 线*粒激体活功C能a2+障依碍赖性蛋白酶
干扰氧化磷酸化
ATP生成减少
47
❖ 细胞内钙超载 ➢钙超载引起组织损伤的机制
▪ 促进氧自由基生成 ▪ 线粒体功能障碍 ▪ 激活多种磷脂酶
•胞膜结构破坏 •产生化学介质
花生四烯酸、溶血磷脂
48
❖ 细胞内钙超载 ➢钙超载引起组织损伤的机制
缺血-再灌注损伤
1
缺血-再灌注损伤
概念 原因及条件 发生机制 功能代谢变化 防治的病生基础
2
概念
❖缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)
组织器 官缺血
结构受损 恢复血 功能障碍 流灌注
ischemia injury
结构修复 功能恢复
3
概念
抑脑制水性肿氨和基脑酸细增胞多坏死
60
防治的病生基础
❖减轻缺血损伤，控制再灌条件
➢尽早恢复血流 ➢低压、低流、低温、低pH、
低钠、低钙、高钾灌注
61
防治的病生基础
❖清除自由基
➢低分子自由基清除剂 脂质中：维生素E、A等 水相中：半胱氨酸、维生素C、 GSH、 NADPH等
62
防治的病生基础
❖清除自由基
L-P 交联
CH3-S-
OOH
-SHHS-
-S-S-
磷脂
自由基 OH
OH HOO
OH HO
HOO
HO OH
CH3-SO
脂质 脂肪酸 交联 氧化
29
❖ 自由基的作用
➢自由基的损伤作用
▪膜脂质过氧化增强 •破坏膜的正常结构 •抑制膜离子泵功能 •引起细胞信号转导功能障碍 •促进自由基及活性物质生成 •线粒体受损
Na+ K+
H+ Na+ 正常
37
• 钠泵功能障碍
3Na+ Ca2+
Na+ H+ H+
H+ Na+ 组织缺血
38
• 钠泵功能障碍 •Na+/H+交换蛋白激活
3Na+ Ca2+
Na+ H+
H+
H+ Na+
再灌注
39
• 钠泵功能障碍 •Na+/H+交换蛋白激活 •PKC活化激活Na+/H+
3Na+ Ca2+
53
❖白细胞的作用 ➢白细胞介导再灌注损伤的机制
▪微血管损伤 ▪组织细胞损伤
*白C和内皮C释放活性物质 自由基、蛋白酶和溶酶体酶等
54
机制小结
缺血性损伤
自由基作用
再 灌 钙超载 注
白细胞的激活
再灌注损伤
55
功能代谢变化
局部组织器官功能代谢变化 最常发生的器官是心脏和脑
防治 结56束
功能代谢变化
18
❖ 自由基的作用 ➢氧自由基生成增多的机制
1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 黄嘌呤脱氢酶（XD） 90 Ca 2+依赖性蛋白%水解酶 黄嘌呤氧化酶（XO） 10%
19
缺血
XD
Ca 2+
XO
尿酸
黄嘌呤
O2• 、H2O2
缺血
ATP 分解
次黄嘌呤 O2
再灌注
20
缺血
XD
Ca 2+
XO
尿酸
黄嘌呤
O2• 、H2O2
缺血
ATP 分解
次黄嘌呤 O2
再灌注
21
❖ 自由基的作用 ➢氧自由基生成增多的机制
1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 2. 中性粒细胞产自由基增多
22
中性粒细胞
耗氧量增加
NADPH NADH氧化酶
氧自由基释放
23
respiratory burst
组织缺血
补体和趋化因子
吸引和激活 中性粒细胞 O2 再灌 耗氧量明显增加
Ca2+
钙泵
Ca2+
43
• 细胞膜损伤
膜通透 性增高
Ca2+
ATP
Ca2+
钙泵
Ca2+
44
• 细胞膜损伤 • 线粒体及肌浆网膜损伤
膜通透 性增高
Ca2+
ATP
Ca2+
钙泵
Ca2+
45
❖ 细胞内钙超载 ➢再灌引起钙超载的机制
▪ Na+/Ca2+交换异常 ▪ 生物膜损伤
钙超载
46
❖ 细胞内钙超载 ➢钙超载引起组织损伤的机制
14
❖ 自由基的作用 ➢自由基的概念与分类
自由基（free radical）
氧自由基： O2 • 、OH • 脂性自由基：L•、LO • 、LOO • 其他自由基：Cl • 、CH3 • 、NO •
15
❖ 自由基的作用 ➢自由基的概念与分类
自由基（free radical）
氧自由基： O2 • 、OH • 脂性自由基：L•、LO • 、LOO • 其他自由基：Cl • 、CH3 • 、NO •
▪ 促进氧自由基生成 ▪ 线粒体功能障碍 ▪ 激活多种磷脂酶 ▪ 加重酸中毒
*激活ATP酶
水解高能磷酸盐
49
发生机制
❖ 自由基的作用 ❖ 细胞内钙超载 ❖ 白细胞的作用
50
❖白细胞的作用 ➢再灌注引起白细胞增多的机制
缺血、再灌注
内皮细胞 白细胞激活
粘附分子
膜磷脂 降解
趋化 因子
促进内皮细胞与 白细胞粘附、聚集
8
❖pH反常 （pH paradox）
迅速纠正缺血 组织的酸中毒
组织损 伤加重
9
概念
❖ ischemia-reperfusion injury ❖ oxygen paradox ❖ calcium paradox ❖ pH paradox
10
原因及条件
原因
*各种原因引起缺血后再灌注
➢休克和DIC时疏通微循环 ➢心脏骤停后的心、肺、脑复苏 ➢体外循环下心脏手术 ➢器官移植及断肢再植 ➢冠状动脉阻塞后再通 ➢动脉搭桥术、溶栓疗法
DNA断裂、染色体畸变
33
发生机制
❖ 自由基的作用 ❖ 细胞内钙超载 ❖ 白细胞的作用
34
❖ 细胞内钙超载
钙超载 (calcium overload)
细胞内Ca2+ 过量积聚
细胞结构损伤 功能代谢障碍
35
❖ 细胞内钙超载 ➢再灌引起钙超载的机制
▪Na+/Ca2+交换异常
36
3Na+ Ca2+
❖缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)
组织器 官缺血
结构受损 恢复血 结构功能 功能障碍 流灌注 损伤加重
ischemia
reperfusion
injury
injury
4
概念
❖缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)
缺血的组织器官恢复血液灌注后，损 伤不但没恢复反而进一步加重的现象
11
原因及条件
条件
➢ 缺血时间 ➢ 侧支循环 ➢ 需氧程度 ➢ 再灌注条件
* 高压 、高温 、高ห้องสมุดไป่ตู้H 、 高钠、 高钙
12
发生机制
❖ 自由基的作用 ❖ 细胞内钙超载 ❖ 白细胞的作用
13
❖ 自由基的作用 ➢自由基的概念与分类
自由基（free radical）
外层电子轨道上有单个不配 对电子的原子、原子团和分 子的总称。
➢低分子清除剂
➢酶性自由基清除剂
SOD 、CAT等
_
_
O2. + O2. +
2H+
SOD
H2O2
+
O2
2H2O2 CAT 2H2O + O2
63
防治的病生基础
❖减轻细胞内钙超载
*应用钙拮抗剂 维拉帕米
64
防治的病生基础
❖应用中性粒细胞抑制剂
羟基脲
65
防治的病生基础
❖其他
▪细胞保护剂 牛磺酸、金属硫蛋白 ▪缺血预处理 ▪缺血后处理
5
概念
❖缺血-再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury)
缺血的组织器官恢复血液灌注后，损 伤不但没恢复反而进一步加重的现象
*反常现象
6
❖氧反常 （oxygen paradox）
低氧液 灌流 损伤含氧液灌流 损伤加重
7
❖钙反常 （calcium paradox）
无钙液 灌流 损伤富钙液灌流 损伤加重
58
功能代谢变化
❖ 心脏缺血-再灌注损伤的变化 ➢心功能变化 ➢心肌能量代谢变化 ATP
➢心肌超微结构变化 基底膜部分缺失，质膜破坏， 肌原纤维结构破环，线粒体损伤
59
功能代谢变化
❖ 脑缺血-再灌注损伤的变化 ➢能量代谢变化 ➢脂氨质基过酸氧代化谢反变应化导致能量生成障碍 ➢组兴织奋学性变氨基化酸减少
细胞内Na+
Na+ H+
Na+ 再灌注
40
• 钠泵功能障碍 • Na+/H+交换蛋白激活
Na+
• PKC活化激活Na+/H+
细胞内Na+
Na+/Ca2+交换 蛋白激活
Na+ Ca2+ H+
Na+ 再灌注
41
❖ 细胞内钙超载 ➢再灌引起钙超载的机制
▪ Na+/Ca2+交换异常 ▪ 生物膜损伤
42
ATP
16
❖ 自由基的作用 ➢自由基的概念与分类
活性氧(Reactive Oxygen Species, ROS) 1O2、H2O2 、 O2 • 、OH •
17
❖ 自由基的作用
? ➢氧自由基的生成
O2 e_
O2•
O2•
e_+2H+ SOD
H2O2
e_+H+
H2O2 Fe2+ / Fe3+
OH •
H2O
66
防治的病生基础
自学
67
The end
68
NADPH NADH氧化酶
氧自由基释放
24
❖ 自由基的作用 ➢氧自由基生成增多的机制
1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 2. 中性粒细胞产自由基增多 3. 线粒体功能受损
25
组织缺血
线粒体Ca2+
细胞色素氧化 酶系功能失调
再灌注 O2 e_
O2•
26
❖ 自由基的作用 ➢氧自由基生成增多的机制
51
❖白细胞的作用
➢白细胞介导再灌注损伤的机制
▪微血管损伤
• 血液流变学改变
• 微血管口径变小
内皮细胞损伤 管腔狭窄
缩血管物质增多 舒血管物质减少
血管收缩
52
❖白细胞的作用 ➢白细胞介导再灌注损伤的机制
▪微血管损伤 • 血液流变学改变 • 微血管口径变小 • 血管通透性增加
无复流现象 no-reflow phenomenon
1. 黄嘌呤氧化酶形成增多 2. 中性粒细胞产自由基增多 3. 线粒体功能受损 4. 儿茶酚胺增加和氧化
O2•
27
❖ 自由基的作用 ➢自由基的损伤作用
▪膜脂质过氧化增强 膜脂质过氧化(lipid peroxidation) 自由基同膜脂质不饱和脂肪 酸发生的链式氧化反应
28
跨膜gp 膜表面P
30
❖ 自由基的作用 ➢自由基的损伤作用
▪膜脂质过氧化增强 ▪蛋白质功能抑制
31
跨膜gp 膜表面P
P交联
CH3-S-
OOH
-SHHS-
-S-S-
磷脂
自由基 OH
OH HOO
OH HO
CH3-S-
氨基酸 O
氧化
HOO HO OH
32
❖ 自由基的作用 ➢自由基的损伤作用
▪膜脂质过氧化增强 ▪蛋白质功能抑制 ▪核酸损伤