第二章 药动学1

（四）局部给药
目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉等部位产生 局部作用。 腱鞘炎 ——封闭疗法 普鲁卡因（局麻药） ——止痛 经皮给药：为了使药物血药浓度维持较长t 醋酸强的松（激素类药物） ——抗炎 (属全身给药 )。如：硝酸甘油缓释贴皮剂
直肠给药： 1.局部作用：开塞露、甘油栓——治疗便秘 2.全身作用：水合氯醛——小儿惊厥
一、时量关系 一、消除半衰期 二、清除率 一、CSS和靶浓度 二、药物消除动力学 三、表观分布容积 四、生物利用度 二、维持量 三、负荷量 典型试题
第四节 药动学常用参数
第五节 药物剂量的设计
第六节 房室模型
学习重点
药物的体内过程
作用部位 “受体”
结合 游离
（图）
结合
分布
组织库结合
游离
体循环
吸 收
（3）形成有毒性的代谢物：少数，如哌替啶，扑热息痛
---- 故生物转化不能说是解毒过程
（四）药物代谢的酶
1.专一性的酶：如AChE灭活ACh。
2.肝微粒体酶系：主是氧化酶系细胞色素P450， 其存在于肝细胞内质网中，并能促进药物转 化，故简称肝药酶。 肝药酶特点： 非专一性酶、个体差异大、活性有限、 易受药物的诱导或抑制。
一次口服
吸收相 消除相 Tmax
时 间
同一病人分别一次口服和静注阿司匹林650mg后的药时曲线
42
二、药物消除动力学
指体内药物转消除的速率过程。按照 药物消除速率与血药浓度之间的关系不同， 可将动力学过程分为两类： （一）一级消除动力学
（first-order elimination kinetics）
改变尿液pH值可改变药物排泄速度，用 于药物中毒的解救。
二、消化道排泄
• 胆汁排泄
如：利福平治疗重症胆道感染
Liver
Bile duct
Gut Portal vein
• 肝肠循环
（enterohepatic circulation)
经胆汁排入十二指肠的 药物（结合型），部分可再经小肠水解（游离） 又重新被吸收，经门静脉进入肝脏，这种现象~
意义 (强心苷)
大药量反复肝肠循环可延长作用时间和半衰期
（三）乳汁排泄
（四）肺脏排泄
检查呼出气中乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法
第三节
血药浓度变化的时间过程
Time course of drug concentration
一、时量关系
用药后，体内药量（浓度）随时间而变化， 这种变化叫做时量关系。通常以血浆药物浓度为 纵坐标，以时间为横坐标作图，即时量曲线。
（五）药物对肝药酶的影响
1.药酶诱导剂：利福平、苯巴比妥


能增强药酶活性或促进药酶的合成的药物；
能加速本身或其他药物的代谢，药效降低。
2.药酶抑制剂：异烟肼、氯霉素

凡能使药酶活性或减少药酶合成的药物； 减慢某些药物的代谢，使其药效加强，甚中毒。
氯苯唑胺(骨松药)浓度（µg/g组织）
无诱导
药酶诱导 苯巴比妥、利福平 药酶抑制 氯霉素、异烟肼
苯巴比妥诱导
苯并芘诱导
时间（小时）
大鼠，iv诱导剂2次/日4日
四、排泄（Excretion)
药物排泄：药物原型及其代谢产物排出体外的 过程。与生物转化统称为消除。 • 肾脏是主要排泄器官， • 消化道、肺、汗腺、唾液、泪液、乳汁（利 福平）等也可排泄药物。
渗透压随体液通过细胞膜的水性通道的
转运，为被动转运。
大多数细胞膜（如肠黏膜上皮细胞）水
性通道很小，直径约4～8Å（1Å =1010m），
仅水、尿素、锂离子等小分子水溶性物质能 通过，分子量>100Da者即不能通过。
相反，毛细血管内皮间的孔 隙较大，直径可达40Å 以上
如肾小球滤过
2.简单扩散（simple
抗生素 ——肺炎、肠炎等
二、分布(distribution)
药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位 和组织的过程。
影响分布的因素：
1.血浆蛋白结合
1）游离型药物可跨膜转运：有药理活性，可被代谢
2）结合型药物不能跨膜转运：无活性，不被代谢， 是暂时的贮存形式，故作用时间延长 3）有饱和现象 4）有竞争性置换
•非静脉注射给药的时量曲线
峰浓度Cmax
最小中毒浓度（MTC）
血 药 浓 度 （ ng/mL
吸 收 分 布 相
起效
失效 最小有效浓度(MEC) 消 除 相 时间 （h）
）潜伏期
有 效 期
残 留 期
达峰时间Tmax
一次血管外给药后药物浓度时间曲线
血浆药物浓度(mg/L)
分布相 Cmax
一次静脉注射
（二）代谢步骤：
Ⅰ相反应：氧化、还原、水解（引入或脱去-OH、-NH2）
——使多数药物灭活 ——增加极性（亲水），有利于肾排泄 ——进一步增加极性，有利于肾排泄
Ⅱ相反应：结合（葡萄糖醛酸、硫酸与Ⅰ相反应产物结合）
（三）代谢后药理活性的改变
（1）失去活性：多数药物 （2）形成有活性的代谢物：少数，如阿司匹林—水杨酸
40 20
0
一级
t2 t1 t2 图--零级动力学和一级动力学的药时曲线 左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图
1
第 四 节
药动学重要参数
Important Parameters in Pharmacokinetics
一、消除半衰期（elimination
一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke
同时服用两个高蛋白结合率
的药物临床有可能会出现什 么情况
作 用 增 强
华法林 华法林 +保泰松
两 药 竟 争 蛋 白 结 合 部 位
药物与血浆蛋白结合特异性低，且血浆蛋白结合点有限， 故合用两种血浆蛋白结合率高的药物可产生竞争性置换
2.器官血流量 硫喷妥钠的再分布
3.药物与组织的亲和力（其实是主动转运）
（二）零级消除动力学
（zero-order elimination kinetics）
血药浓度因不断消除而随时间不断衰减
消除速率常数
微分方程：dC/dt = -kCn 一、一级消除动力学：n=1时，dC/dt = -keC
特点： 1.单位时间内消除药量与血药浓度成正比（恒比消除） 2.用药量没有超过机体最大消除能力。 3.大多数药物属于此类消除
胃肠道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l.0 胃 0.1-0.2 小肠 100 大肠 0.04-0.07 直肠 0.02
根据Fick扩散律
首过消除 (First pass eliminaiton)
从胃肠道吸收的药物在 药物经肝静脉 到达全身血循环前必先经过 入全身循环 肝门静脉进入肝脏。有些药 门静 作用部位 物首次通过肝脏代谢明显或 脉 检测部位 由胆道排泄量大，则使进入 体循环的有效药量减少 称 药物经肝门静 脉入肝脏 首过消除，也称首过代谢或 首过效应。 代谢
diffusion）
极性小的药物分子脂溶性大，可溶 解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细 胞膜称简单扩散。属被动转运方式，故 亦称被动扩散。 绝大多数药物按此方式通过细胞膜
绝大多数药物均为弱酸（苯巴比妥）或弱碱性
（吗啡），在水溶液中有离子型和非离子型状态。 非离子型药物：极性低，脂溶性高，易通过细胞膜 （分子型药物） 离子型药物：极性高，脂溶性低，不易通过细胞膜 脂质层的现象称离子障
（一）肾脏排泄
主动分泌
被动重吸收
滤过
肾小球滤过率125ml/min
终尿1ml/min
游离型药物及代谢物均可经肾小球滤过，结合型药物 则不能，故血浆蛋白结合率高的药物排泄慢。 药物自肾小球滤过后随着水分的重吸收而被浓缩， 故在肾小管腔的药物浓度远超过血药浓度。此浓度差决定 药物主要在肾小管重吸收入血液。 近曲小管以主动转运方式将药物自血浆分泌入肾小 管内。经同一机制转运的药物合用可竞争转运载体产生竟 36 争性抑制。如：丙磺舒--青霉素 噻嗪类--尿酸
因为： • 肺泡表面积大（约100m2） • 血流量大(肺泡毛细血管 面积80m2 ) • 肺泡囊壁薄（由单层上皮 细胞所构成），与毛细血管 壁的厚度只有0.5-1μm
1.全身作用：气态全麻药、易气化（色甘酸钠） 微粒的大小：通常吸入气雾剂的微粒大小以在 2～5μm范围内最适宜。 2.局部作用：沙丁胺醇
一、吸收(Absorption)
药物(除静脉注射和静脉滴注)从给药部位
进入血液循环的过程。
大多数药物以被动方式吸收。
(百度文库) 口服给药
• 是最常用的给药途径 • 因为给药方便，大多数药物能充分吸收。
吸收部位：主要在小肠

停留时间长，吸收面积大
小肠pH约5-8，对药物解离影响小
面积 通透系数 通透量 (单位时间分子数) = 厚度
碘浓集于甲状腺，钙沉积于骨骼，氯喹肝脏分布多，
四环素易与新生骨牙组织不可逆结合
4.体液的PH值及药物的解离度（Ka）
细胞内液pH为7.0，细胞外液pH为7.4
5.血脑屏障 (Blood-brain barrier)
血脑屏障的通透性并非一成不变
青霉素在健康人即使注射大剂量也难进入 脑脊液，而脑膜炎患者可使血脑屏障通透性 增加，青霉素能在脑内达到有效治疗浓度 膜孔
离 子 障
弱酸性药
弱碱性药
H+ BH+
HA
A- ＋ H+
细胞膜（离子障） A- ＋ H+
B
HA
B
H+
BH+
体液pH对弱酸、弱碱解离度的影响
pKa是解离常数(Ka)的负对数值，等于弱酸性或弱碱 10 性药物在50％解离时溶液的pH值。
图：体液的Ph值对弱酸或弱碱性药物解离的影响 分 子 型 药 物 浓 50 度 （ ％ ）
He who seize the right moment, is the right man. -- Goethe 谁把握机遇，谁就心想事成。 -- 歌德
第二章 药物代谢动力学
（Pharmacokinetics 药动学）
第一节 药物的跨膜转运
一、滤过 二、简单扩散 三、载体转运
第二节 药物的体内过程 第三节 血药浓度变化的时间过程
低pH 碱性药（B）
酸性药（A）
0
高pH
1.酸性药物在酸性溶液中解离少，易通过胞膜； 在碱性溶液中解离多，很难通过细胞膜。 2.碱性药物相反
问 题
某人过量服用苯巴比妥 （酸性药）中毒，有何办法 加速脑内药物排至外周,并从 尿中排出？
临床意义
在生理情况下细胞内液 pH 为 7.0 ，细胞外
液及血浆为7.4。
游离型药物 结合型药物 代谢物
排 泄
生物转化
细胞膜 药物在体内转运基本屏障
第 一 节 药物分子的跨膜转运
（Drug Transport）
药物通过细胞膜的方式 一、被动转运 二、载体转运
借助流体静压或渗透压 通过水性通道扩散 溶解于膜脂质层 顺浓度差扩散 跨膜蛋白、顺
一、被动转运 1. 滤过
水溶性小分子药物借助流体静压或
上腔静脉
肠 壁
代谢 粪
小肠吸收药物 进入肠壁细胞内被代谢一部分也属
硝酸甘油：舌下给药
（二）注射给药
静脉注射iv、肌肉注射im、皮下注射ih 被动扩散＋滤过
特殊的注射给药
• 鞘内注射 • 动脉内注射 • 心室内注射
给药方式与血药浓度的关系
（三）呼吸道吸入给药
吸收迅速，1-2min起 作用，不亚于静脉注射。
胎盘屏障 （Placental barrier）
• 胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障。
• 几乎所有的药物均能穿透胎盘进入胎儿体内
• 妊娠前三个月的孕妇禁用任何药物。
三、代谢（Metabolism）
亦称生物转化(Biotransformation)
指药物在生物体内发生化学结构变化的过程。
（一）代谢部位: 肝脏。
故弱酸性药物在细胞外液解离型多（非解
离型少），不易入细胞内，因此提升血液pH值
可使弱酸性药物向细胞外转运。
口服碳酸氢钠可解救巴比妥类药中毒。
二、载体转运（carrier-mediated
transport）
跨膜蛋白（特异性载体）在细胞膜
的一侧与药物结合后，发生构型改变，在细 胞膜的另一侧将结合的药物释出

特点：特异性、饱和性、竞争性
--如丙磺舒竞争性抑制青霉素在肾小管分泌
1.主动转运：逆电化学差转运、耗能 如Na+ 2.异化扩散：顺电化学差转运、不耗能 如葡萄糖进入RBC。
第 二 节 药物的体内过程
Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion ----体内过程又称为ADME系统
二、零级消除动力学：n= 0 时，dC/dt = -k0
特点： 1.单位时间内消除的药量固定不变（恒量消除） 2.机体达最大消除能力，易蓄积中毒
零级消除动力学
dC/dt = -k0 积分得：Ct=-k0t+C0
100
80
60
100 50
斜率=-K0
零级 斜率=-Ke/2.303
零级 一级
t1
10 5