第五章中枢兴奋药及利尿药
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临床主要用于治疗早期老年性痴呆及脑血 管病造成的思维功能下降。
5.2 利尿药
利尿药是作用于肾脏，增加电解质及水排 泄、使尿量增多的药物。临床上主要用于 治疗各种原因引起的水肿，也用于其他疾 病如高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症 等的治疗。
为了正确理解各类利尿药的作用及其机 制，合理使用利尿药，首先介绍与利尿 药有关的生理学基础并分析各类利尿药 的作用部位。
H2CO3
H++HCO3-
碳酸酐酶具有将体内的CO2和水催化合成碳酸 的作用，碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠 离子交换而促进钠离子的重吸收。
当碳酸酐酶的作用被抑制后,势必影响尿液的 pH和离子成分，由此导致Na+浓度增加， 机体维持渗透压，也增加了排尿量。
乙酰唑胺（acetazolamide）
OSOS H2N 磺酰胺 N N
咖啡因 Caffeine
O
16 CH3 N 5
24 O 3N
CH3
7 N CH3
8
N9
化学名为1，3，7－三甲基－3，7－二氢－1H－ 嘌呤－2，6－二酮一水合物，又称三甲基黄嘌呤。
咖啡因的用途
小剂量能兴奋大脑皮质，消除疲劳，改善 思维活动。
大剂量主要用于对抗麻醉药、镇静催眠药 的中毒和抢救各种疾病引起的呼吸、循环 衰竭。
降低
Cl
N
H
无双键较有 双键活性高
可用酮基 代替
甲基取代有活 性，延长作用
时间
引入亲脂性 取代基增加
活性
氢氯噻嗪
O O O O 双磺酰氨基
S8
H2N
酸性
7
S 1 2NH 酸性
H N CH3
O 乙酰胺
噻二唑环
化学名：N-[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺
为磺胺类碳酸酐酶抑制剂的利尿药，长时间使 用使尿液碱化，体液酸化，导致酸中毒，产 生耐药性，用于治疗青光眼、脑水肿。
其它磺胺类利尿药及构效关系
其它：P85 构效关系： 1）磺胺基团是碳酸酐酶抑制剂活性必需； 2）磺胺基上的N原子不能有取代基，杂环上
主要作用于髓袢升支粗段髓质部：呋塞米、 布美他尼等，为高效利尿药
主要作用于远曲小管近端：噻嗪类（氢氯噻 嗪）、氯噻酮等，为中效利尿药
主要作用于远曲小管和集合管：螺内酯、氨
苯喋啶等
低效利尿药
主要作用于近曲小管：乙酰唑胺等
5.2.2.磺酰胺类利尿药（碳酸酐酶抑制剂）
（-） 乙酰唑胺
碳酸酐酶
H2O+CO2
N原子有取代基不影响活性，eg醋甲唑胺 3）杂环母体必需有芳香性。 4）具有高脂水分配系数和低pKa值的杂环磺
胺类药物对碳酸酐酶抑制作用和利尿效果 好。
芳香性
芳香性的含义是：分子必须是共平面的封 闭共轭体系，键发生了平均化，体系较稳 定（有较大的共振能）
从化学性质看，易发生亲电取代反应，不 易发生加成反应。
分类
按照药物的作用部位和用途分为三类：① 主要兴奋大脑皮层的药物即精神兴奋药， 如咖啡因、哌醋甲酯等；②主要兴奋延髓 呼吸中枢的药物，如尼可刹米、洛贝林等； ③促进大脑功能恢复的药物，如吡拉西坦、 甲氯芬酯等。
按照化学结构及来源可分为：①生物碱类； ②酰胺类衍生物；③其它类。
5.1.1 生物碱类
利尿药作用生理学基础
尿液的生成包括肾小球滤过、肾小 管重吸收及分泌过程。
（一）肾小球 （二）肾小管 1．近曲小管 2. 髓袢升枝粗段的髓质和皮质部 3. 远曲小管及集合管
正常成人在安静状态下，24小时内约有 1700L以上血液流经两侧肾脏，并由肾小球 滤过，滤去血浆蛋白质和血细胞，可形成原 尿180L，但每天排出的终尿仅1～2L，约 99%的原尿在肾小管被重吸收，它是影响终 尿量的主要因素。
第五章 中枢兴奋药及利尿药
Central stimulants and diuretics
5.1 中枢兴奋药
中枢兴奋药是能提高中枢神经系统功能活 动的药物，主要作用于大脑、延髓和脊髓， 对中枢神经的不同部位有一定程度的选择 性。
中枢兴奋药作用部位的选择性是相对的， 随着药物剂量的增加，不仅作用的强度加 强，而且对中枢的作用范围也会扩大，选 择性降低。
髓袢升枝的功能与利尿药作用关系密切。也
是高效利尿药的重要作用部位，此段重吸收 原尿中30%～35%的Na+，而不伴有水的重 吸收。
远曲小管近端由位于管腔膜的Na+-Cl-共同 转运载体介导，重吸收原尿中10%的Na+， 作用于该段的利尿药如噻嗪类，可产生中度 的利尿作用。
常用利尿药依据其作用部位和药效分为：
有些药物（氨茶碱、多巴胺等）虽可加强心 肌收缩、扩张肾血管、增加肾血流量，但由 于球管平衡机制，终尿量并不能明显增多， 利尿作用很弱。因此，肾小球不是目前常用 利尿药的主要作用部位。
近曲小管是Na+重吸收的主要部位，此段重 吸收Na+约占原尿Na+量的65%～70%， 原尿中约有90%的NaHCO3及部分NaCl在 此段被重吸收。因近曲小管上皮细胞对水的 通透性高，所以Na+的重吸收伴有水的重吸 收。
芳香性判据——休克尔规则
5.2.3 噻嗪类（ NБайду номын сангаас+-Cl-协转运抑制剂）
作用于髓袢升枝皮质部和远曲小管，抑制 Na+，Cl- ，水的重吸收发挥作用。
常用药物：P87
构效关系
除去或被其他 基团取代失去
利尿活性
OO S
H2N
OO S NH
引入吸电子基 活性更高，尤 以氯或三氟甲 基活性最高。 供电子基如甲 氧基等使活性
可可碱和茶碱均为天然的黄嘌呤类衍生物， 与Caffeine 结构相比只是在环取代甲基的 多少及位置稍有不同。可可碱为3，7－二 甲基黄嘌呤；茶碱为1，3－二甲基黄嘌呤。
可可碱、茶碱和咖啡因的比较
其中枢兴奋作用为：咖啡因>茶碱>可可碱。 兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用为：茶 碱>可可碱>咖啡因。
因此，咖啡因主要用作中枢兴奋药，茶碱 主要用为平滑肌松弛药，利尿及强心药， 可可碱现已少用。
5.1.2酰胺类
茴拉西坦 Aniracetam
OO
N O CH3
此类药物，通过改变2－吡咯烷酮的1，4，5位取代 基团发现了一些较好改善脑功能的药物。
作用
为GABA的衍生物，大脑功能改善药，有较 强的促进记忆力的功能及抗脑组织缺氧功 能. 此外，能促进海马部位乙酰胆碱的释放， 增加胆碱能传递。
5.2 利尿药
利尿药是作用于肾脏，增加电解质及水排 泄、使尿量增多的药物。临床上主要用于 治疗各种原因引起的水肿，也用于其他疾 病如高血压、肾结石、尿崩症、高钙血症 等的治疗。
为了正确理解各类利尿药的作用及其机 制，合理使用利尿药，首先介绍与利尿 药有关的生理学基础并分析各类利尿药 的作用部位。
H2CO3
H++HCO3-
碳酸酐酶具有将体内的CO2和水催化合成碳酸 的作用，碳酸解离出的氢离子在肾小管与钠 离子交换而促进钠离子的重吸收。
当碳酸酐酶的作用被抑制后,势必影响尿液的 pH和离子成分，由此导致Na+浓度增加， 机体维持渗透压，也增加了排尿量。
乙酰唑胺（acetazolamide）
OSOS H2N 磺酰胺 N N
咖啡因 Caffeine
O
16 CH3 N 5
24 O 3N
CH3
7 N CH3
8
N9
化学名为1，3，7－三甲基－3，7－二氢－1H－ 嘌呤－2，6－二酮一水合物，又称三甲基黄嘌呤。
咖啡因的用途
小剂量能兴奋大脑皮质，消除疲劳，改善 思维活动。
大剂量主要用于对抗麻醉药、镇静催眠药 的中毒和抢救各种疾病引起的呼吸、循环 衰竭。
降低
Cl
N
H
无双键较有 双键活性高
可用酮基 代替
甲基取代有活 性，延长作用
时间
引入亲脂性 取代基增加
活性
氢氯噻嗪
O O O O 双磺酰氨基
S8
H2N
酸性
7
S 1 2NH 酸性
H N CH3
O 乙酰胺
噻二唑环
化学名：N-[5-(氨磺酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺
为磺胺类碳酸酐酶抑制剂的利尿药，长时间使 用使尿液碱化，体液酸化，导致酸中毒，产 生耐药性，用于治疗青光眼、脑水肿。
其它磺胺类利尿药及构效关系
其它：P85 构效关系： 1）磺胺基团是碳酸酐酶抑制剂活性必需； 2）磺胺基上的N原子不能有取代基，杂环上
主要作用于髓袢升支粗段髓质部：呋塞米、 布美他尼等，为高效利尿药
主要作用于远曲小管近端：噻嗪类（氢氯噻 嗪）、氯噻酮等，为中效利尿药
主要作用于远曲小管和集合管：螺内酯、氨
苯喋啶等
低效利尿药
主要作用于近曲小管：乙酰唑胺等
5.2.2.磺酰胺类利尿药（碳酸酐酶抑制剂）
（-） 乙酰唑胺
碳酸酐酶
H2O+CO2
N原子有取代基不影响活性，eg醋甲唑胺 3）杂环母体必需有芳香性。 4）具有高脂水分配系数和低pKa值的杂环磺
胺类药物对碳酸酐酶抑制作用和利尿效果 好。
芳香性
芳香性的含义是：分子必须是共平面的封 闭共轭体系，键发生了平均化，体系较稳 定（有较大的共振能）
从化学性质看，易发生亲电取代反应，不 易发生加成反应。
分类
按照药物的作用部位和用途分为三类：① 主要兴奋大脑皮层的药物即精神兴奋药， 如咖啡因、哌醋甲酯等；②主要兴奋延髓 呼吸中枢的药物，如尼可刹米、洛贝林等； ③促进大脑功能恢复的药物，如吡拉西坦、 甲氯芬酯等。
按照化学结构及来源可分为：①生物碱类； ②酰胺类衍生物；③其它类。
5.1.1 生物碱类
利尿药作用生理学基础
尿液的生成包括肾小球滤过、肾小 管重吸收及分泌过程。
（一）肾小球 （二）肾小管 1．近曲小管 2. 髓袢升枝粗段的髓质和皮质部 3. 远曲小管及集合管
正常成人在安静状态下，24小时内约有 1700L以上血液流经两侧肾脏，并由肾小球 滤过，滤去血浆蛋白质和血细胞，可形成原 尿180L，但每天排出的终尿仅1～2L，约 99%的原尿在肾小管被重吸收，它是影响终 尿量的主要因素。
第五章 中枢兴奋药及利尿药
Central stimulants and diuretics
5.1 中枢兴奋药
中枢兴奋药是能提高中枢神经系统功能活 动的药物，主要作用于大脑、延髓和脊髓， 对中枢神经的不同部位有一定程度的选择 性。
中枢兴奋药作用部位的选择性是相对的， 随着药物剂量的增加，不仅作用的强度加 强，而且对中枢的作用范围也会扩大，选 择性降低。
髓袢升枝的功能与利尿药作用关系密切。也
是高效利尿药的重要作用部位，此段重吸收 原尿中30%～35%的Na+，而不伴有水的重 吸收。
远曲小管近端由位于管腔膜的Na+-Cl-共同 转运载体介导，重吸收原尿中10%的Na+， 作用于该段的利尿药如噻嗪类，可产生中度 的利尿作用。
常用利尿药依据其作用部位和药效分为：
有些药物（氨茶碱、多巴胺等）虽可加强心 肌收缩、扩张肾血管、增加肾血流量，但由 于球管平衡机制，终尿量并不能明显增多， 利尿作用很弱。因此，肾小球不是目前常用 利尿药的主要作用部位。
近曲小管是Na+重吸收的主要部位，此段重 吸收Na+约占原尿Na+量的65%～70%， 原尿中约有90%的NaHCO3及部分NaCl在 此段被重吸收。因近曲小管上皮细胞对水的 通透性高，所以Na+的重吸收伴有水的重吸 收。
芳香性判据——休克尔规则
5.2.3 噻嗪类（ NБайду номын сангаас+-Cl-协转运抑制剂）
作用于髓袢升枝皮质部和远曲小管，抑制 Na+，Cl- ，水的重吸收发挥作用。
常用药物：P87
构效关系
除去或被其他 基团取代失去
利尿活性
OO S
H2N
OO S NH
引入吸电子基 活性更高，尤 以氯或三氟甲 基活性最高。 供电子基如甲 氧基等使活性
可可碱和茶碱均为天然的黄嘌呤类衍生物， 与Caffeine 结构相比只是在环取代甲基的 多少及位置稍有不同。可可碱为3，7－二 甲基黄嘌呤；茶碱为1，3－二甲基黄嘌呤。
可可碱、茶碱和咖啡因的比较
其中枢兴奋作用为：咖啡因>茶碱>可可碱。 兴奋心脏、松弛平滑肌及利尿作用为：茶 碱>可可碱>咖啡因。
因此，咖啡因主要用作中枢兴奋药，茶碱 主要用为平滑肌松弛药，利尿及强心药， 可可碱现已少用。
5.1.2酰胺类
茴拉西坦 Aniracetam
OO
N O CH3
此类药物，通过改变2－吡咯烷酮的1，4，5位取代 基团发现了一些较好改善脑功能的药物。
作用
为GABA的衍生物，大脑功能改善药，有较 强的促进记忆力的功能及抗脑组织缺氧功 能. 此外，能促进海马部位乙酰胆碱的释放， 增加胆碱能传递。