B受体阻滞剂的应用

CAST试验中只有-受体阻滞剂能降低死亡危险
所有原因的死亡
受体阻滞剂 钙拮抗剂 心律失常的死亡 或心脏骤停
英卡胺/氟卡胺
莫雷西嗪
0.25 0.5 1 2 4 0.25 0.5 1 2 4
相对危险度 死亡率↓ 死亡率↑
CAST= Cardiac Arrhythmia Suppression Trial
(CCS--2 Study) 早期应用倍他乐克能否进一步改善 急性心肌梗塞病人的临床预后
目的
选择发病在24小时以内的确诊或可疑的急性心肌梗塞 病人，探讨联合抗血小板药物（阿斯匹林加氯吡格雷） 及早期使用β-受体阻滞剂（静脉及口服倍他乐克）， 是否能降低病人住院期的死亡率及其它严重心血管病 事件的发生率
时间(天)
90
Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984; 53: 9D-14D
斯德哥尔摩美托洛尔试验(Stockholm Metoprolol Study)中 美托洛尔减少了 心肌梗死存活者中猝死的累积发生率
14 12 安慰剂(21/147)
累积猝死发生率(%)
10 8 6 猝死率降低59％
倍他乐克 ：适应证最多的心血管药物
®
大量循证医学证据表明， 受体阻滞剂的代表药物倍他乐克®可治疗 - 高血压 - 心绞痛 - 心律失常 - 心肌梗死急性期/心肌梗死后长期治疗
- 慢性收缩性心力衰竭 - 扩张型心脏病
倍他乐克®降低高血压/心肌梗死/慢性心衰患者总的心血管
死亡率及心血管猝死率
（26项研究，24,000病人）
再梗塞发生率 -受体阻滞剂 对照组
（n=9643) (n=9198)
549 （5.7%)
693 (7.5%）
相对危险度下降26% （95%可信限：17-34%；P<0.0001）
心肌梗死后的-受体阻滞剂选择
• 非选择性-受体阻滞剂（如普萘洛尔）副作用较多见
• 1选择性阻滞剂（如美托洛尔）副作用较少，可用于伴 有COPD、糖尿病、血脂异常或外周动脉疾病的患者 • 有内源性拟交感神经活性的-受体阻滞剂（如吲哚洛尔、 醋丁洛尔）不能应用于心肌梗死后患者
陈修等主编 心血管药理学第三版，北京：人民卫生出版社2002：282
心率增快是心血管病危险性的标志
大量证据表明: 心率过快是交感神经系统活性过高有 意义的指标，也是心血管疾病发生、发展和死亡强有 力的预测因素；尤其在男性中，是动脉粥样硬化和心 血管事件的危险因素，而且也可起到预警作用。
心率过快可引起：
三、 -受体阻滞剂不同“ 成员”的差 异
交感神经活性
↙ ↓ ↘
1受体
美托洛尔 比索洛尔
2受体 1受体
卡维地洛
普奈洛尔
心血管药理作用
-受体阻滞剂治疗心血管疾病的机制
• • • • • • 减慢心率 降低交感神经张力 抑制过度、持续的神经激素活性增高 减少心律失常（包括复杂室性心律失常） 提高心室颤动阈值 减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积
试验方法
入选标准
• 急性心梗病人 • 发病24小时内
治疗：
• 第一天: 先口服一次抗血小板凝聚药(Aspirin162mg & 氯吡格雷75mg各 1 片), 然后倍他乐克静注5mg 三次， 间隔 2-3 分钟, 然后每6h 口服50mg倍他乐克平片 • 第二天:口服一次抗血小板凝聚药(Aspirin &氯吡格雷 各一片 ) 和倍他乐克平片50mg口服一天四次 • 第三天开始:抗血小板凝聚药(Aspirin &氯吡格雷 ) 和 倍他乐克缓释片 200mg 一天一次 • 四星期结束观察
1
陈修等主编心血管药理学，第三版。人民卫生出版社， 2002，509
-受体阻滞剂的亲脂性和选择性
英文药名 Acebutolol* 中文药名 醋丁洛尔 亲脂程度 + 作用受体 1
Atenolol
Metoprolol Nadolol Oxprenolol* Pindolol* Propranolol Sotalol Timolol
MAPHY研究中美托洛尔降低高血压患者总死亡率
MAPHY＝高血压患者中美托洛尔预防动脉粥样硬化
90
累积死亡数
利尿剂 (83/1625)
P=0.028
80 70 60 50 40 30
美托洛尔 (65/1609)
20
10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
降低危险率 22％
时间(年)
• 有外周-阻滞作用的-受体阻滞剂（如拉贝洛尔、卡维 地洛）缺乏研究，尚未获准在心肌梗死后使用
Howard PA, et al. Am Fam Physician 2000, 62:1853-60
倍他乐克
®
治疗慢性心力衰竭
-受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础
（ Cruickshank JM. Eur Heart J 2000, 21(5):354-64 ）
器官
骨骼肌
肝ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
主要受体
2
1 2
生理学效应
糖原分解
糖原分解 糖原分解，糖原异生 抑制胰岛素释放 刺激胰岛素释放 肾素释放
胰
2 2
肾
1
眼
交感神经末稍 中枢神经系统
2
2 2 1，2 2
-受体阻滞剂对既往心肌梗塞病人 二级预防治疗的临床疗效
（26项研究，20,000病人）
治疗期间死亡率
-阻滞剂 （n=10452) 827 （7.9%) 对照组 (n=9860) 986 (10.0%）
相对危险度下降23%
（95%可信限：15-30%；P<0.0001）
-受体阻滞剂对既往心肌梗塞病人 二级预防治疗的临床疗效
®
倍他乐克
®
治疗
急性心肌梗死/心梗后二级预防
美托洛尔在心肌梗死中的作用
• 减少心肌耗氧量，减慢心率，降低体循环血压， 减弱心肌收缩力 • 改善缺血区氧供需失衡 • 减少室上性心律失常, 提高室颤阈值 • 缩小梗死面积，防止再梗死 • 降低急性期和长期死亡率
急性心肌梗死诊断和治疗指南
中华心血管杂志001;29:705-720
胰岛素抵抗 左心室肥厚 室性心律失常的阈值 易出现冠脉栓塞
心率预测心血管疾病的预后
Levy(1945):22741例长期随访中发现，短阵心动过 速的病史可预测日后是否发展为持久高血压 Thomas(1964)和Nordrehaug(1995)：有高血压家族 史的儿童，心率增快是日后发展为高血压的标记
P<0.05
4
2 0
美托洛尔(9/154)
时间(月)
4
8
12
16
20
24 28 32 36
Olsson G, et al. Am J Cardiol 1985; 5: 1428-1437
倍他乐克 在国人中治疗急性心肌梗塞的临床研究
®
第二项中国急性心肌梗塞临床治疗研究 Chinese Cardiac Study II
Waagstein F. et al. Lancet 1993;342:1441-1446
Wilhelmsen L, et al. J Hypertens 1987; 5: 561-572 Wikstrand J, et al. JAMA 1988; 259: 1976-1982 Hjalmarson A, et al. Lancet 1981 Oct 17;2(8251):823-7 Research Group. Br Heart J 1986; 56: 400-413 Roberts R, et al. Circulation 1991; 83: 422-437 Olsson G, et al. J Am Coll Cardiol. 1985; 5: 1428-1437 Kennedy HL, et al. Am J Cardiol 1994; 74: 674-680
倍他乐克 治疗心律失常
®
-受体阻滞剂治疗心律失常的合理性
阻滞循环中儿茶酚胺对心脏肾上腺素受体的作用 及膜稳定作用，以阻断受体作用为主 减慢心率，降低心肌收缩功能 延长房室传导时间和延长不应期，减低自律性 抑制儿茶酚胺致室颤的阈值 已知心肌梗死后应用受体阻滞剂能减少心脏性猝 死的发生 与其他类的抗心律失常药物不同， -阻滞剂无促 心律失常现象

美托洛尔、普萘洛尔和阿替洛尔已有长期随访结果的临
床试验研究和临床使用
1997年美国JNC-VI(Arch Intern Med1997,157:2413-2446) 1999年WHO/ISH(J Hypertens 1999,17:151-183) 1999年中国高血压防治指南（中国医药导刊 2000， 2：3-25）
阿替洛尔
美托洛尔 纳多洛尔 氧烯洛尔 吲哚洛尔 普萘洛尔 索他洛尔 噻吗洛尔
–
+ – + + ++ – +
++高度 +中度 –低度
1
1 1, 2 1, 2 1, 2 1, 2 1, 2 1, 2
* 兼有内源性拟交感神经活性
Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J
器官
心肌 支气管平滑肌 血管平滑肌
主要受体
1 > 2 2 1 2 2 1
生理学效应
刺激收缩，加快心率 支气管扩张 血管收缩 血管收缩 血管扩张 血管扩张（冠状动脉）
生殖泌尿道平滑肌 血小板
脂肪组织
1
2
平滑肌收缩
平滑肌松弛
2
2 2 > 1
聚集
抑制脂肪分解 刺激脂肪分解
肾上腺素能受体亚型的分布与效应
增加眼内压
抑制去甲肾上腺素释放 刺激去甲肾上腺素释放 升高血压？ 降低血压
人类心脏肾上腺素能受体调节的生物学反应
生物学反应 心肌细胞生长 正性肌力作用 正性频率作用 介导的受体 1 , 2 , 1 1 , 2 , 1 (微弱) 1 , 2
心肌细胞毒性
心肌细胞凋亡
1 , 2 (?, < 1)
哥德堡美托洛尔研究(Goteborg Metoprolol Study)中 美托洛尔减少了急性心梗和心梗后患者的死亡率
前3个月治疗期间累积死亡率
70 60 安慰剂(n=697)
累积死亡数
50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80
P<0.024
美托洛尔(n=698) 降低总死亡率36％
相对危险度 死亡率↓ 死亡率↑
Kennedy HL, et al. Am J Cardiol 1994; 74: 674-680
倍他乐克
®
治疗高血压
-受体阻滞剂治疗高血压的合理性

安全、有效、价廉 可单独使用或与其他作用机制的抗高血压药物联合使用 尤其适用于伴劳力性心绞痛、心肌梗死后、快速性心律 失常和心力衰竭的患者
倍他乐克在心血管疾病中的 应用
-受体阻滞剂临床应用
• 历史、作用机制和药物特点
• -受体阻滞剂的循证医学证据治疗
• 临床应用误区
受体阻滞剂—必不可少的心血管 药物
• β肾上腺素受体阻滞剂的发现和临床应用是20 世纪药理学和药物治疗学上重大进展的里程碑 之一 • 诺贝尔评奖委员会在授予James Black 爵士1988 年生理医学奖时评论：“……自从200年前发 现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏 疾病的最伟大的突破……”
Wikstrand J, et al. JAMA 1988; 259: 1976-1982
倍他乐克 是治疗高血压一线药物
• 1970s以来广泛用于治疗高血压
• 1984年JNC首次推荐（Arch Intern Med 1984, 144:1045-1057） • 18年来各权威机构屡屡推荐
– 1993年美国JNC-V（Arch Intern Med 1993, 153:154-183） – 1997年美国JNC-VI（Arch Intern Med 1997, 157:2413-2446） – 1999年WHO/ISH（J Hypertens 1999, 17:151-183） – 1999年中国高血压防治指南（中国医药导刊 2000, 2:3-25） – 英国，加拿大，新西兰，澳大利亚高血压指南……
-受体阻滞剂的历史
• 1960年第一个-受体阻滞剂问世（阿普洛尔，因 毒性大而被淘汰） • 1964年第一个-受体阻滞剂上市（普奈洛尔） • 随后涌现出多种-受体阻滞剂（ 美托洛尔，阿替 洛尔, 噻吗洛尔, …… ）
肾上腺素能受体亚型的分布与效应
（ Cruickshank JM. Eur Heart J 2000, 21(5):354-64 ）