药物化学药物的结构与生物活性

0.72nm
H O
H O
Z-己烯雌酚
1.45nm
H
O
HO
E-己烯雌酚
1.45nm
OH
HO
雌二醇
30
（2）几何异构对药效的影响
产生：由双键或环等刚性或半刚性系统导致 分子内旋转受到限制
几何异构体的理化性质和生理活性都有较大 的差异
顺式异构体抗精神病作用比反式强5-10倍 顺式异构体的构象与多巴胺受体的底物多巴胺优势构象接近 31
15
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。 不可逆结合：共价键 可逆结合：非共价键
离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力) 疏水键 电荷转移复合物
16
金属离子络合物
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
作用类型
影响药物到达作用部 位的因素(理化性质)
药物-受体间相互作用 的影响
6
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
7
二、药物的理化性质对活性的影响
药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效 浓度，是药物与受体结合的基本条件。
药代动力学性质(吸收、转运、分布、代谢、排 泄)会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。
中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活 性，巴比妥药物lgP在2.0左右。
麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般 lgP值越大，麻醉作用越强
药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子 化程度有关。容易离子化的药物可增加其水 溶性。
10
2.酸碱性和解离度对药物的影响
(一个CH2-lgP增加0.5)，还可增加位阻，从而增加药物代谢稳定性。 2.卤素
卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布，从而增强与 受体的电性结合作用。 3.羟基和巯基
引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。 4.醚和硫醚
醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有 亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物易于通过生物膜。
26
5.磺酸、羧酸、酯 磺酸基的引入对活性影响不大，增加药物的亲水性和溶解度。 羧酸的水溶性和解离度均比磺酸基小，成盐可增加水溶性。 羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收和转运。酯类药物常为延长
作用时间而设计前药。 6.氨基和酰胺：
在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因 此含氨基和酰胺的药物易与生物大分子形成氢键，易与受体结合。 伯胺活性较高，仲胺次之，叔胺最低。 季铵类化合物由于极性大， 不易通过细胞膜和血脑屏障，引入季铵基可降低中枢神经副作用。
受体学说
药 物 ＋ 受 体
药 物 受 体 复 合 物
受 体 构 象 改 变
药 理 效 应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。
影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
药物的能量最低构象称为优势构象 受体和酶的作用部位有高度立体专一性，受体会
发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象， 受体只能与药物多种构象中的一种结合，此时的 药物构象成为药效构象，只有能为受体识别并与 受体结构互补的构象。
构型、构象有何区别？ 优势构象=药效构象？
36
相同一种结构，因具有不同构象，可作用于 不同受体，产生不同性质的活性。
药物化学
第三章 药物的结构和生物活性
Structure- Activity Relationships of Drugs
本章主要内容
第一节 药物的结构与活性的关系 影响药物到达作用部位的因素 药物-受体的相互作用对药效的影响
第二节 定量构效关系 第三节 计算机辅助药物设计 CADD
2
药物作用的三个重要相
S-氯胺酮具有麻醉作用 R-异构体产生噩梦的幻觉副作用
两个对映异构体产生 相同和相等的生物活 性和强度（氯喹）
34
（3） 对映异构对活性的影响 两种对映异构体产生相反的作用（多巴酚丁
胺）
多巴酚丁胺的左旋体可以激动α1受体，产生血管收缩副作用 其右旋体却拮抗α1受体
35
（4）构象异构体对活性的影响
键能(KJ/mol) 有效半径(nm)
共价键
分
范德华力
子
疏水键
间
氢键
引静
离子键
力 电 离子-偶极键
作 偶极-偶极
用 诱导偶极
140-800 0.3-1.9
3.4 4-30 20-40 ~2 0.5 ＜0.5
键长 0.2-0.4 0.2-0.4 0.25-0.35 0.5-1.0 0.5-1.0 0.2-0.4
~0.5
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离子键
(ionic bond, ion-ion bond) (electrostatic interaction)
指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离 子之间，因静电引力而产生的电性作用
18
偶极-偶极作用 (dipole-dipole interaction)
(electrostatic interaction)
37
只有特异性的优势构象才能产生最大活性： 构象不同，产生生物活性的的强弱不同。
倍他罗定的优势构象与吗啡的构象相同，其镇痛作用是阿法罗定的6倍。
38
等效构象：又称构象的等效性，指药物没有相同
的骨架，但有相同的药效团，并有相同的药理作
用和最广义的相似构象。
比较丁羟胺
酸和维甲酸
的分子长度，
形状和空间
弱碱性药物在胃中几乎100%呈离子型，无 法·吸收，易在肠道(pH=7-8)中吸收（如奎宁、 氨苯砜、地西泮和麻黄碱）
碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也 易吸收。
强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和
磺酸类药物在胃肠道均不易吸收，更不会进入
神经系统。
13
解离度对药物活性的影响
5
14
三、药物和受体间的相互作用对药效的影响
大多数药物属于结构特异性药物，是药物研究
的重点。
5
药效团
早期：在相同作用类型的药物中可发现化学结构相 同的部分-药效团
广义：指药物与受体结合时，在三维空间上具有相 同的疏水性、电性和立体性质，具有相似的构象
决定药物发挥药效的两个决定因素：
药物在作用部位 达到有效浓度
药物与受体的 作用强度（亲和力）
27
3.药物分子的电荷分布对药效的影响
受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均，药物 分子亦之。 药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，药 物的电荷密度分布正好与特定受体相匹配，会使药 物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容 易形成复合物而增加活性。
4
抗菌药环丙沙星
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斯帕沙星(活性增加16倍)
给药剂量
剂型崩解药物溶出
药剂相
可被吸收的药物
药物利用度
吸收、转运、分布、代谢、排 泄 药代动力相
可产生作用的药物
生物利用度
药物与靶点相互作用
药效相
效应 3
§ 1. 药物的结构与活性的关系
Structure- Activity Relationships of Drugs
4
一、影响药物活性的主要因素
离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运
预测药物离子化程度
11
弱酸性药物
弱碱性药物
HA Ka
H+ + A-
BH+ Ka
H++ B
[H+][A-] Ka = HA pKa = pH -log [A-]
[HA]
[H+][B] Ka = BH+
pKa
= pH -log [B] [BH+]
10pH-pKa=
20
疏水键 (Hydrophobic bond)
当药物非极性部分不溶于水，水分子在药物非极性分子结构 的外周有序的排列
当药物和受体的非极性基团(亲脂部分)相互接近，在两个非极 性区之间的水分子有秩序状态减少，导致系统的能量降低， 使两个非极性部分的结合更稳定，这种结合成为疏水键或疏 水作用.
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很多药物是弱有机酸和弱有机碱，这些药物在体液中 可部分解离
解离形式存在[离子型，水溶性的]——易于转运
非解离形式[分子型，脂溶性的]——易于吸收
解离度由化合物解离常数pKa和溶液介质的pH决定
药物发挥作用应有适当的解离度
药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未 解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收
当药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子 的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影 响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转 运，最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。
O
F
C COOH
N HN
N C2H5
诺氟 沙星 25
1.烃基 ： 引入烃基，可增加药物与受体的疏水结合，增加脂水分配系数
药代动力学性质由药物理化性质决定。
药物理化性质主要有
溶解度
氧化还原势
分配系数
热力学性质
解离度
光谱性质
8
1.溶解度、分配系数对药效的影响
Corg
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
脂水分配系数P即药物在有机相和水相中分配达到平 衡时的物质的量浓度Corg和Cw之比，常用其对数lgP 表示。
氢键 (Hydrogen bond)
药物与水形成氢 键，可增加药物 的水溶解度。
当药物分子内或 分子间形成氢键 时，则在水中的 溶解度减小，而 在非极性溶剂中 的溶解度增加。
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电荷转移复合物：又称电荷迁移复合物，是电子相 对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过电荷转 移而形成的复合物。形成复合物的键既不同于离子 键，也不同于共价键，键能较低。
[A-] [HA]
解离型 非解离型
10pKa-pH=
[BH+] [B]
解离型 非解离型
pH=pKa [HA]=[A-]
pH=pKa
[BH+]=[B]
pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。12
2.酸碱性和解离度对药物的影响
弱酸性药物在酸性的胃(pH=1)中几乎不解离， 99%呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水 杨酸类）。
金属离子络合物：是由电荷密度低的金属离子和电
荷密度高的配体组成。
体内与DNA
的两个鸟嘌
呤碱基N络
合，破坏了
核苷酸链上
的碱基配对，
铂金属络合物
使肿瘤细胞
抗肿瘤药物
DNA的复制 停止。
23
药物与受体往往是以多种键合方式结合，一般作 用部位越多，作用力越强而药物活性较好。
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2.药物结构中的各官能团对药效的影响
当药物分子中存在电负性的Ｎ、O、S等原子时， 由于这些原子的诱导。是分子中的电荷分布不均 匀，形成偶极。该偶极和另一个偶极产生相互静 电作用，则称为偶极-偶极键。
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范德华力 (Van der Waals force, VDW)
指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸 引作用，非极性分子中电子运动产生的暂时偶极间 的极弱引力，也称为色散力。
评价药物亲脂性或亲水性大小的标准
分配系数大，药物的脂溶性高，容易进入通过组织 和器官的膜进入到作用部位。
分配系数小，水溶性高，容易被输运，药物的分配
系数取决于它们的化学结构。
9
1.溶解度、分配系数对药效的影响
亲水性基团：氢键接受体、氢键给体(羟基、 羧基、氨基等)
亲脂性基团：烷基、卤素和芳环等
（3） 对映异构对活性的影响 一个有活性，一百度文库没有活性(氯霉素)
32
（3） 对映异构对活性的影响 具有相同的类型的活性，但活性强度有显著
差别（ 异丙肾上腺素）
R-肾上腺素的活性是其异构体S-肾上腺素的45倍
33
（3） 对映异构对活性的影响
不同对映异构体产 生不同类型的生物 活性（氯胺酮）
走向，发现
二者具有相
似的药效构
象，故产生
相似的药理
作用，这种
根据全反式维甲酸的分子形状、长度和功能基的空间配置， 构象称为等
效构象。
设计了芳维酸、丁羟胺酸。
4、立体因素对药效的影响
药物的立体因素对药效有较大影响 主要包括:
药物分子中官能团的距离对活性的影响 由于药物构型和构象不同而形成的几何异构 光学异构和构象异构对药物活性的影响
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(1)药物分子中官能团的距离对活性的影响
药物与受体作用时，一些药效团的特征原子需 要与受体的相关位置相匹配，这些原子间的距 离对它们之间的作用会产生距离上的互补性。
结构非特异性药物:
活性取决于药物分子的各种理化性质 药物作用与化学结构关系不密切 药物结构有所改变，活性并无大的变化
结构特异性药物:
靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要 与药物结构与受体间的相互作用有关
活性与化学结构的关系密切 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作
用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。