冠心病冠脉微循环障碍检查手段的研究进展(2020完整版)

冠心病冠脉微循环障碍检查手段的研究进展（2020完整版）
近年来，随着对冠状动脉（冠脉）粥样硬化性心脏病（CHD）发病机制及诊疗手段认识的深化，人们发现仅解决心外膜冠脉血管的病变并不能完全解决所有CHD患者的症状及预后。

随之冠脉微循环障碍(CMD) 便逐渐引起了人们的高度关注［1］，但CMD目前尚缺乏完全可靠的检查手段以有效指导临床治疗及预后，因而对其检查方法的重视与完善便显得尤为紧迫。

下面笔者便就CMD现有的检查手段作一综述。

1 CMD 的定义、分类及评价指标
CMD是指冠状前小动脉、微小动脉等共同组成的冠脉微循环系统受到一种或多种致病因素影响后，结构和(或)功能异常而导致心肌血液供需失衡，最终出现心肌缺血、心力衰竭及心律失常等表现的一种临床综合征［2］。

前小动脉直径为100～500 μm，微小动脉直径＜100 μm，其在冠脉造影时均不能显示。

按其发生的临床基础可分为四种类型：无心肌疾病和阻塞性冠脉疾病的CMD；阻塞性冠脉疾病的CMD；心肌疾病的CMD；医源性CMD，包括PCI术后、冠脉旁路移植术后及心脏移植术后等［1］。

2017年我国学者在CMD专家共识中将之分为三种类型：不合并阻塞性冠脉疾病的CMD、合并阻塞性冠脉疾病的CMD 及其他类型CMD[3]。

目前，虽然心内膜心肌活检可观察小冠脉，但因其有高度侵入性，且对微循环不能进行功能评估而难以在临床应用，所以现多以测量冠脉血流量( CBF) 和冠脉血流储备(CFR)来评估冠脉微循环。

对于CHD患者，心外膜动脉阻塞性疾病常常与CMD共存[4]。

而CFR 降低在没有心外膜阻塞性狭窄的情况下，作为CMD的标志才比较可靠。

这是因为CFR是通过静脉注射半衰期短的腺苷、双嘧达莫、乙酰胆碱等内皮依赖性血管扩张剂[5]，对心外膜大动脉和冠脉微循环实现最大血管舒张时，对其流量进行综合测量而获得的CBF 或心肌血流量(MBF)与基线时相应指标的比值。

但临床中，很难区别这两种情况对心肌灌注的影响。

对CFR 的临界值，有学者建议为2.0，< 2.0即为CMD [6]。

另有学者认为CFR>2.6即可排除CMD，临界CMD为1. 5 -2.6，< 1. 5 可诊断为CMD[7]。

2 冠脉微循环功能评估方法
因尚不能对微血管成像的影像学技术的局限性，目前临床开展的CMD检查方法主要聚焦于评估冠脉微循环系统的功能状态，其包括CMD 的有创检查与无创检查。

2.1 CMD的有创检查
2.1.1 选择性冠脉造影(CAG)
CAG是将冠脉造影导管选择性地送至左、右冠脉内，注射对比剂后，从心肌梗死溶栓试验（TIMI）心肌灌注分级(TMPG)、心肌呈色分级(MBG) 及TIMI心肌灌注帧数(TMPFC)获得心肌显影速度，从TIMI计帧法(TFC) 及校正的TIMI 计帧法(CTFC)测得心外膜冠脉显影速度，以评估CMD。

其中TMPG和MBG 均仅能对冠脉微循环功能进行半定量评估，主观性较强。

通过测量对比剂进入心肌至排空所需的帧数而获得的TMPFC，是将造影图像以数字方式客观呈现，对评价心肌微循环功能较TMPG 更为精确。

有研究显示，对急诊行经皮冠脉介入（PCI）治疗的急性心肌梗死(AMI)患者，TMPG可以反映心肌的存活率，并与患者预后密切相关［8］。

MBG与AMI后左心室射血分数、室性心律失常的发生密切相关［9］。

TFC能反映微血管的功能状态，它是在CAG时观察造影剂前向的血流情况，但缺点是存在较强的主观性。

CTFC通过对造影图像时间轴的量化，经血管长度校正后将TFC以数字化的方式客观呈现，帧数越多表示冠脉微循环功能越差。

该指标既能评估冠脉血流，也可对CMD 患者的预后具有一定的评估作用[10]。

因而CTFC作为一个客观的连续性变量指标，
可为CAG无明显狭窄的慢血流患者提供诊断依据，其价值日益受到关注[11]。

CAG后可即时评价以上各冠脉微循环指标，是CAG的优势，但其易受到主观性的影响并因冠脉灌注压及心率的影响，而难以准确反映冠脉血流储备。

2.1.2 冠脉内热稀释法
冠脉内热稀释是使用在杆部及头端均带有温度传感器的冠脉内压力
导丝，在冠脉目标血管静息及最大充血期间，分别测量所推注的室温下生理盐水从近端至远端温度传感器触发的平均时间差值(T值) ，所获得的静息T 值与最大充血T 值之比即为CBF。

有研究表明，该方法所获得的CBF 与多普勒超声检查结果密切相关[12] 。

在心外膜狭窄不明显时，还可通过测量最大充血时的远端冠脉压( Pd) 和使用热稀释法同时所测的平均时间(Tm)的积来计算微循环阻力指数(IMR); 当心外膜明显狭窄时，测量冠脉楔压(Pw) (即冠脉完全狭窄或以球囊完全堵塞前向血流时，病变远端的平均压力)以抵消侧支循环对其的影响，并结合主动脉内压力Pa计算校正的IMR = Pd×Tm ( Pd - PW ) / ( Pa -Pw) [13]。

中国有学者认为中国正常人群IMR为13.2～22.4［14］，国外有研究将IMR＞25界定为心肌灌注异常[15］。

目前IMR的参考区
间仍未达成共识。

择期PCI时，PCI 相关的微血管损伤可用IMR 预测[16] ，IMR 与急性冠脉闭塞后微血管阻塞的再住院率及死亡率等不良预后亦密切相关[17] 。

IMR较CFR有低可变性及高重复性优势，且不受心外膜冠脉血管狭窄程度影响，受心率及血压等血流动力学参数的影响亦较小，因而反映微血管功能优于CFR。

与其他有创检测方法相比，目前IMR被认为是评估CMD最准确的指标［18］。

但IMR 检测价格昂贵，临床难以常规开展。

2.1.3 冠脉内多普勒(ICD) 速度及压力测定
ICD是将顶端具有探头的超声多普勒血流导丝经引导导管插入目标冠脉并送至其远端，然后经该冠脉注入腺苷，分别记录稳定基础状态及血管最大充血反应状态下的多普勒血流速度频谱，然后算出平均峰值冠脉血流速度（CFV）与平均基线CFV的比值，即可测得CFR。

所获得的CFR 可评估疑似心肌缺血患者的微血管功能。

随后出现的ICD双传感器导管，可同时测取冠脉内压力和流速，通过计算冠脉最大充血状态下的压力测定值与平均峰值血流速度的比值，即可获得另一衡量微血管功能的有力指标-充血微循环阻力（HMR），其不依赖于心外膜狭窄。

有研究显示，包括HMR、IMR等的冠脉微血管阻力
升高是CMD的标志，且在预测CMD的准确性及敏感性方面，HMR均优于IMR[19]，但HMR的临床研究证据目前尚不充足。

以上均属于有创检查的检测手段，技术要求高、手术时间长且费用昂贵，难以在临床中普及。

但对需要行冠脉检查的CHD患者，可极方便地通过导管技术评估冠脉微循环功能，以期为进一步的治疗选择及其预后判断提供帮助。

2.2 CMD的无创检查
2.2.1 经胸多普勒超声心动图(TTDE)和三维超声成像
TTDE 可测量心外膜冠脉的冠脉血流速度(CBFV)，以替代CBF。

在静脉给予腺苷或双嘧达莫等药物后，测量心外膜冠脉充血状态下平均舒张期峰值流速与静息状态下的基线流速的比值以评估冠脉微循环功能。

因双相的CBFV 舒张压大于收缩压，故而通常仅需测量靠近胸壁且比其他冠脉分支更易可视的左前降支远端的舒张期CBFV即可，其适用于超过90% 的患者。

有学者对9例CMD患者行腺苷负荷TTDE检查，所有患者均出现了区域性舒张功能障碍，表明CMD患者可能存在左心舒张末压增高所致的舒张功能异常[20]。

同时TTDE 测量的CBFV与用正电子发射断层扫描（PET）或ICD测得的CFV一致性极高[21] 。

TTDE 评估CHD患者CMD简便、经济、可重复，在90% 以上左前降支可获得满意声窗，但该技术对其他冠脉血管效果不理想，且超声医生需具备较高的技术水平。

冠脉三维超声成像技术能观察冠脉内血流的实时变化，是一种评价CMD的新的无创技术。

其使用实时三维斑点追踪成像技术，可观察到CMD区与冠脉血流的TIMI帧数高度相关，对评估早期CMD引起的心肌损伤极为有益[22]。

2.2.2心肌声学造影(MCE)
MCE是一种新型的评估心肌微循环灌注的技术。

其使用的声学造影剂六氟化硫微泡（声诺维）溶解度低，稳定性好，外膜被脂质、白蛋白或半乳糖等包裹，直径约1～8μｍ，体积小于红细胞，因而具有红细胞的血流动力学特性，易进入微血管，并能较长时间保留于其内而不被溢出或吸收［23］。

对心肌灌注进行评估时，是通过向周围静脉注射该微泡造影剂，使用高机械指数超声发射击破心肌中微泡等超声技术采集微气泡背向散射信号，通过绘制微气泡时间与所获得的信号强度的变化曲线，可计算出MBF。

有学者采用MCE对CMD 患者和对照组进行检测，结果显示CMD 患者的MBF显著降低[24]。

另有研究发现，CMD 患者的心肌血流储备均受损[25]。

MCE 评价CMD 与PET相比，有研究表明其相关性良好
[26]。

而且负荷MCE可准确检测出SPECT显示的灌注异常区；通过对PCI 患者术前和术后的MCE进行比较，发现其可安全评估PCI术后患者的心肌微循环功能。

采用MCE对疑似心肌梗死患者心脏的589个节段进行观察，可发现心肌灌注缺损越重的阶段，MCE的定量值指标越低。

MCE评估CMD时，因其有更佳的空间分辨率，亦无电离辐射，故而优于PET和SPECT。

同时其可于床边进行心肌评估，耗时短、费用低廉，因而临床较CMR更普及。

但因其易受所配备的相关仪器及参数调节的影响干扰，有一定主观性，因而需要超声医生具有丰富的经验。

2.2.3 正电子发射断层扫描（PET）
该核医学技术是运用心肌放射性同位素示踪剂摄取来实现MBF评估，所测得的充血及静息状态下的MBF比值即为CFR，目前认为该技术是无创性量化评价CFR的“金标准”[27]。

大量研究证实，心脏PET测量静息/应激心肌灌注有助于CMD检测[28]，PET测量的CFR也可用于预测预后[29]。

其优点是无创、准确，可进行静息和充血状态下的MBF量化，但其弊端是空间分辨率低、耗时、昂贵、技术要求高，并有放射性损伤。

2.2.4 造影增强的心脏核磁共振成像（CMR）
该技术是通过注射钆造影剂，观察心肌不同时期摄取钆后产生的信号强度的变化，来评估CHD或疑诊患者的心肌缺血及其心肌微循环功能。

正常心肌随着轧造影剂首过信号强度均匀上升，从而获得首过心肌灌注显像。

若某一区域持续低信号表明此区域微循环障碍，表现为延迟信号增加。

在静息和血管扩张后，可分别测取其心肌灌注摄取率，并计算出其比值，即获得心肌灌注储备指数( MPRI )，而MPRI 对诊断CMD具有良好的敏感性和特异性。

冠脉血运重建后的CMD以及缺血性心脏病患者的预后已在临床中应用CMR评估。

经CMR检测明确有CMD的X综合征患者，有研究显示与有创检查测得的CFR明显相关[30]。

ESC亦在STEMI管理指南中将CMR推荐为诊断冠脉非阻塞性心肌梗死的重要方法，其诊断率高达87%[31]。

CMR无创、无电离辐射、空间分辨率高，且具有多参数及多方位成像的优点，而且以CMR获得的MPRI 能对心内膜及心外膜下的心肌灌注进行精准评估。

但CMR在肾功能不全患者中，使用钆造影剂极易出现不良反应；且其在左心室血池边缘的心内膜下易发生衰减伪影，降低了其诊断的准确性。

3 展望
随着介入诊疗及微循环检测技术的发展，临床发现越来越多的有心肌缺血表现但CAG未见心外膜血管有明显狭窄以及介入治疗心外膜冠脉血管病变后仍有心血管事件发生的CHD患者，其恶性事件的发生多与CMD 密切相关。

然而目前检查冠脉微循环的技术仍有待标准化，且其要求较高，
在临床的推广困难。

但是笔者相信，随着临床研究及检查手段的进一步深入及普及，微循环灌注的发展必将为人类实现CHD的精准治疗迎来一个崭新的时代。