(整理)β-环糊精包合物的研究进展

β-环糊精包合物的研究进展

09药学2 班牛卉 2009071212

【摘要】环糊精作为一种重要辅料, 已广泛用于医药、食品、化装品、色谱分析等多个领域。总结了β-环糊精的结构特点，近年来包合物研究的新成果, 介绍了环糊精包合物制备的影响因素, 新的制备方法, 表征手段等。

【关键词】包合物，β-环糊精，结构特点，制备方法,表征手段。

可溶性差的药物是一种最需要发展、研究理化性质的新药。因为超过三分之一的药物不溶于水或水溶性不佳。为了准备一个液态配方用量，这些药物都需要改善溶解性。最常用的技术是调整pH值,研究潜溶、共溶,形成胶束或包合作用。环糊精(CDs)被广泛用作络合剂对于亲油性和两亲性物质和功能赋形剂,得到了广泛使用和关注。因为它们可以溶解在某些情况下稳定性差的水溶性药物,使这口服和肠外配方，得以实现。CD分子特有的α-D-glucose循环的寡聚物;他们的形状像截断结出有主要和次要的羟基组织在他们位于窄和更广泛的边缘。这个主要用于本地环糊精由6、7和8葡萄糖单位,根据单体的数量在血红素蛋白中大环,他们被分别称为α、β和γ-cyclodextrin。,尽管外表面上大量的羟基让它们可溶于水，但这些分子有疏水的内腔。由于这种特殊的分子结构，环糊精能够形成包含许多药物配合物和其他化合物。[1]

包合物系指一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴内，

形成的特殊的络合物。这种包合物是由主分子和客分子两种组分组成，主分子即是包合材料，具有一定的空穴结构，足以将客分子（药物）容纳在内，通常按1：1 比例形成分子囊。[2]

目前在制剂中常用的包合材料为环糊精及其衍生物。下面主要介绍一下β-环糊精制剂中的应用及研究进展。

1 β-环糊精的特点

由于其结构具有“外亲水,内疏水”的特殊性及无毒的优良性能,可与多种客体包合,采用适当方法制备的包合物能使客体的某些性质得到改善，如增加药物的溶解度和溶解速度，提高生物利用度；液体药物粉末化, 防止挥发性成份逸散, 提高药物稳定性；改善不良气味, 减少刺激性, 降低毒副作用等。[3]

采用环糊精为载体,将香味物质的分子包入其特殊的环状结构之中,对香味物质进行包合,制成香精微胶囊或粉末香精,可对香精起到很好的保护和缓释作用。[4]β-环糊精包合物(又称β-CD 分子胶囊) 是一种超微型结构的药物载体, 其包合材料为B2环糊精。由7个葡萄糖分子以1,4-糖甙键连接,β-CD在包合物中作为“主分子”, 其圆筒内的药物作为“客分子”被包含, 其主要特点是:β-CD 具有超微结构, 呈分子状, 分散度大,易于吸收, 因而可提高生物利用度; 药物被包合于β-CD分子胶囊中, 可控制释放, 减少刺激性和副作用, 减少挥发, 使液态药物粉末化, 而且β-CD 为碳水化合物能被人体吸收利用, 无蓄积作用。当通过各种基团共轭修饰后的药物得到的聚合物是高度水溶,不带电，有很高的生物相容性,所以没有可见的副作

用或免疫反应在静脉注射，以及口服给药。[5]在眼科中，比如眼用药的制剂中，还可以提高生物利用度等。[6]

当前包合技术在中药学中的应用日益广泛, 特别是β-CD 包合物的研究与开发更成为中药剂型研究的热点。[7]

2 β–环糊精包合物机理

β–环糊精包合物结构主要有两种类型：（a）笼型，β–

环糊精分子非同轴排列，被包合客体分子充塞于环糊精腔内；（b）管道型，β–环糊精分子沿轴向堆积，空腔形成约0.5~0.8 nm 隧道，客体分子寄宿于隧道内。无论是在固相还在水溶液中，β–环糊精空腔实际上都不是空着，而是结合着水分子。包结过程实际上是非极性小分子客体取代空腔中水分子过程。也就是说，相对非极性客体分子与一个没完全溶剂化疏水空腔相互作用，这是一个在能量上适宜、熵和焓都起作用过程。早期关于结合机理和步骤概念仍被沿用至今：（1）被结合极性水分子和非极性空腔间相互作用，及在大体积水中，极性水分子和非极性客体分子之间互相作用在能量上都是不适宜的；因此自发被非极性客体分子与疏水空腔非极性相互作用及空腔内释放水分子与溶液中大体积水之间极性相互作用所代替。这个过程实现，前提条件是要求客体分子几何形状、尺寸、极性与β–环糊精空腔尺寸和性质相匹配。

（2）β–环糊精空腔结合水分子具有张力，在客体进入时释放。（3）客体分子或其结合位脱去水壳，水结构沿客体分子暴露部分重新形成并和β–环糊精水壳一体化。

（4）客体分子进入空腔，借范德华力、氢键、偶极相互作用稳定；但自身保留移动和旋转自由度，其速度与分子大小有关。进入客体分子，其体积与几何形状在空腔内填充紧密程度将影响β–环糊精环旋转。

（5）被客体取代释放出水分子由“气态”凝结成液体引起熵、焓变化，释放水分子部分补偿由于β–环糊精与客体分子结合引起熵失。

由于环糊精“内疏水，外亲水”特殊结构，可与大量客体分子发生包结，但包结过程中包结物稳定性受以下几个因素影响：水，主客体分子尺寸匹配性，客体分子几何形状，极性和电荷，介质，氢键等。

[8]

3 环糊精包合物的制法

3.1 饱和溶液法

先将环糊精配制成饱和水溶液, 加入客体物质, 搅拌混合物30 分钟至数10小时不等。对水中难溶或不溶的固体客体物质, 需用少量有机溶媒溶解, 再加入饱和CD 溶液中, 充分搅拌至作用完全。生成的包合物几乎定量地分离出来, 有些水中溶解度较大的客体物质, 有一部分包合物仍溶解在溶液中, 可加入一种有机溶剂, 促使沉淀析出。如包合物为水溶性, 则要干燥成固体。

一些化学治疗药，如甲硝唑为提高药物的溶解度、溶出度、化学稳定性及生物利用度，用包合溶液法包合，与β-CD 的配比为1:2，包合温度为50℃，包合时间为4 h，经重复性实验验证，处方设计合理,得到包合物的平均药物包合率为48.27 %，工艺稳定可行。包合

物溶解度增大,分子运动快,相互间接触多,包合机会大，故为包合工艺的最佳条件。经溶解度测定表明，包合物的确明显提高了甲硝唑的溶解度，比以前提高一倍左右。[9]

3.2 研磨法

将环糊精与2~ 5 倍的水混合, 加入客体后(难溶于水的先溶于少量有机溶剂中) , 充分研磨成糊状物, 低温干燥后, 再用有机溶剂洗净, 干燥即得。中药制剂中冰片、甘松、薄荷油、桂花等挥发油、香精，气味辛辣不易口服, 且大部分为液体药剂, 常温下易挥发、氧化、不稳定, 给运输、制剂带来一定困难, 故加强其稳定性的研究工作很有意义。[10]近年来大量的实验研究证实利用包合技术,制成挥发油β-环糊精包合物,能有效提高其稳定性,加快药物的释放速度,克服剂量不易控制的缺点,使液体药物粉末化,便于制成多种剂型, 提高制剂的质量。[11]

3.3 冷冻干燥法

如制得的包合物易溶于水, 而且在干燥时容易分解或变色者, 可采用冷冻干燥法干燥，使包合物外形疏松，溶解性能好。代国飞[12]等采用冷冻干燥技术制备抗幽门螺杆菌新化学实体的环糊精包合物，可实现完全包合，并提高了溶解度。

此外尚有超声波法、减压干燥法、喷雾干燥法等制备方法

4 环糊精包合物常用的表征方法

4.1 X射线衍射